Pre- of postoperatieve versnelde radiotherapie (POP-ART)

Bij borstkanker in een vroeg stadium is chirurgie de hoeksteen van de behandeling. Er zijn 2 mogelijkheden: ofwel borstamputatie (ME, de hele borst, inclusief de tumor, wordt verwijderd) of borstsparende operatie (BCS, alleen de tumor wordt verwijderd, samen met een deel van het omringende gezonde weefsel). Na de operatie krijgen de meeste patiënten ook een vorm van adjuvante systemische therapie zoals hormoontherapie, chemotherapie (CT), gerichte therapie of een combinatie hiervan. Na BCS is aangetoond dat adjuvante radiotherapie (RT) de locoregionale controle en de algehele overlevingskansen verbetert. Na ME werd alleen een voordeel van adjuvante RT waargenomen bij klierpositieve patiënten. De laatste jaren wordt adjuvante of postoperatieve (postop) CT steeds meer vervangen door preoperatieve (preop) of neo-adjuvante CT bij patiënten met grote tumoren, omdat de noodzaak van borstamputatie dan aanzienlijk kan afnemen. Verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonden aan dat er geen verschil is in de algehele overleving, ongeacht of CT pre- of postoperatief wordt gegeven.

Het gebruik van borst-RT in de neo-adjuvante setting komt veel minder vaak voor. Het is voorgesteld voor patiënten met niet-operabele of inflammatoire borstkanker en een recente retrospectieve studie bij borstkankerpatiënten toonde aan dat preop RT de ziektevrije overleving zou kunnen verbeteren in vergelijking met postop RT. In een andere retrospectieve studie waarin neoadjuvante versus adjuvante radio- en chemotherapie werd vergeleken, werd een mogelijk voordeel van neoadjuvante behandeling gesuggereerd voor tumoren groter dan 2 cm. Deze voordelen zijn ook waargenomen op andere plaatsen van kanker. Er is bewijs uit gerandomiseerde studies dat preop RT effectiever is dan postop RT bij patiënten met rectumcarcinoom. Voor wekedelensarcoom zijn betere lokale controlepercentages beschreven met preop dan met postop RT. Vanuit radiobiologisch oogpunt zijn de voordelen van het preoperatief geven van RT niet verrassend. In tegenstelling tot de postop-setting is het vaatstelsel nog steeds intact en zijn er minder radioresistente tumorklonen aanwezig, die beide mogelijk de radiosensitiviteit verhogen. Maar er zijn nog andere voordelen van preop RT-behandeling. Op de postop-beeldvorming die wordt gebruikt voor RT-planning, is de lokalisatie van de initiële tumor een uitdaging, zelfs met behulp van chirurgische clips. Dit is met name het geval bij patiënten die chemotherapie krijgen, die meestal vóór RT wordt gegeven, waardoor het interval tussen chirurgie en radiotherapie wordt verlengd tot ongeveer 6 maanden. In deze periode van 6 maanden zijn weefselvervorming en seroom, die nuttig zijn om de radiotherapeut-oncoloog te begeleiden bij het afbakenen van het doelvolume voor boostbestraling, vaak verdwenen. In de postop-setting worden grotere volumes afgebakend en is de interobserver-variabiliteit groter dan in de preop-setting. Preoperatieve borstbestraling heeft als voordeel dat de tumor nog aanwezig is en gemakkelijk te lokaliseren is. Zones met hogere doses kunnen beter worden gericht. Om de laatste reden worden minder acute bijwerkingen en een betere algehele kosmese van de borst verwacht. Er is ook een mogelijkheid om de tumor kleiner te maken, wat kan leiden tot een lagere behoefte aan borstamputatie. Hoewel preop-borst-RT duidelijk enkele voordelen heeft, zijn er enkele obstakels die de introductie ervan in de dagelijkse praktijk bemoeilijken. Een daarvan is de angst om een ​​operatie en/of chemotherapie te lang uit te stellen. Aan de Universiteit Gent hebben onderzoekers ervaring met een 5-fractie RT-schema waardoor preoperatieve RT-afgifte in een zeer korte tijdspanne mogelijk is. Grote gerandomiseerde onderzoeken bevestigen dat matige hypofractioneringsschema's in 15 of 16 fracties ten minste gelijkwaardig zijn wat betreft tumorcontrole en toxiciteit, hoewel de totale dosis lager is dan de traditionele 50 Gy in 25 fracties. Verdere versnelling naar 5 fracties zal naar verwachting een nog groter radiobiologisch voordeel hebben wat betreft tumorcontrole. In de gerandomiseerde FAST-studie in het VK werd een schema van 5 keer 5,7 Gy, eenmaal per week, vergeleken met een normofractieschema van 25 keer 2 Gy. Tumorcontrole en toxiciteit waren vergelijkbaar na 3 jaar follow-up. In het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent) werd een haalbaarheidsstudie opgestart met het FAST-schema (5 x 5,7 Gy) gedurende 12 dagen (in plaats van 5 weken) bij patiënten van 65 jaar of ouder. Bovendien kregen patiënten die een boost nodig hadden een gelijktijdig geïntegreerde boost naar het tumorbed van 5 x 6,5 Gy. De uiteindelijke analyse van 95 patiënten toont <10% graad 2-3 erytheem, met slechts één geval van vochtige desquamatie, gelokaliseerd op een huidplooi(10). Met dit RT-schema van 5 fracties in 12 dagen preoperatief gegeven, veronderstellen de onderzoekers dat de totale behandelingstijd niet zal worden verlengd.

De 3 belangrijkste doelstellingen van dit project zijn: 1 - de haalbaarheid van preop borst-RT in 5 fracties bewijzen bij patiënten die ook neoadjuvante CT ondergaan; 2 - identificeren van de betrokken celdoodmechanismen en het effect van preop borst-RT op de in-situ immuun micro-omgeving; en 3 - om de markers te identificeren die respons en toxiciteit voorspellen.

Klassiek wordt aangenomen dat radiotherapie de effecten bemiddelt via het direct doden van kankercellen. Het is nu bekend dat radiotherapie systemische effecten kan veroorzaken die resulteren in tumorreacties buiten de bestraalde gebieden. Dit fenomeen dat het "abscopaal"-effect wordt genoemd, is gemeld bij borst- en verschillende soorten maligniteiten en wordt tegenwoordig beschouwd als immuungemedieerd. De hypothese is dat radiotherapie immunogene celdood (ICD) induceert door het vrijkomen van tumor-geassocieerde antigenen en schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's), wat leidt tot antigeenopname en dendritische celrijping, resulterend in de priming en klonale expansie van cytotoxisch T- lymfocyten (CTL's) in de lymfeklieren. Deze CTL's reizen vervolgens terug naar de tumor en worden tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's). Bestraling zou deze TIL's in een klinische setting kunnen verhogen en, nog belangrijker, een hoog niveau van (post-therapie) TIL's wordt geassocieerd met een goede prognose. Immunogene celdood impliceert de afgifte van DAMP's en tumorantigenen door een gedesintegreerd celplasmamembraan. Dit laatste correleert met necrose (gereguleerd of secundair) in plaats van apoptose, dat jarenlang werd beschouwd als het belangrijkste mechanisme van door straling geïnduceerde celdood. Verschillende modaliteiten van celdood kunnen dus een andere (immunogene) uitkomst hebben. In dit project willen de onderzoekers de wijze van celdood bepalen die wordt opgeroepen door hoge dosis preoperatieve RT door middel van immunohistochemie (IHC) meting van celdoodmarkers bij voorbehandeling, post-RT (alleen in het geval van preoperatieve RT). RT) evenals monsters van tumorectomieweefsel. De onderzoekers zullen de resultaten van de IHC-kleuringen voor celdoodmarkers correleren met de aanwezigheid (of toename) van tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) in dezelfde weefselmonsters en de respons op de behandeling. Het aantal TIL's voor en na radiotherapie wordt beoordeeld volgens internationale richtlijnen.

Extracellulaire blaasjes (EV's), zoals exosomen (50-150 nm) zijn samengesteld uit een lipidedubbellaag die transmembraaneiwitten (zoals receptoren en adhesiemoleculen) bevat die zijn afgeleid van de donorcel en omsluit oplosbare hydrofiele componenten die zijn afgeleid van het cytosol van de donor cel zoals signaalmoleculen en nucleïnezuren (kleine RNA's zoals miRNA). Verschillende celtypen kunnen EV's afgeven, waaronder immuuncellen (monocyten, neutrofielen, enz.), tumorcellen, fibroblasten en adipocyten (vetcellen). EV's zijn veelbelovende nieuwe biomarkers omdat: 1) hun moleculaire inhoud een vingerafdruk is van de vrijmakende cellen en hun status en bestaat uit eiwitten, lipiden en nucleïnezuren, 2) ze vrijkomen in gemakkelijk toegankelijke lichaamsvloeistoffen, waaronder bloed, en 3) ze zijn verrijkt voor zeer geselecteerde biomarkers die anders slechts een zeer klein deel (minder dan 0,01%) van het totale moleculaire gehalte van bloed zouden uitmaken. Analyse van Glypican-1-positieve EV's in omloop onderscheidt met absolute specificiteit en gevoeligheid gezonde proefpersonen en patiënten met een goedaardige alvleesklierziekte van patiënten met alvleesklierkanker in een vroeg en laat stadium. EV-overdracht van stromale naar borstkankercellen reguleert therapieresistentiepaden miRNA-niveaus in circulerende EV's identificeren overgebleven vitaal tumorweefsel en zijn geschikt om therapierespons en terugvalmonitoring te meten. Deze baanbrekende studies suggereren dat kwantificering en karakterisering van EV's kan worden geïmplementeerd om therapierespons te voorspellen.

20 niet-gemetastaseerde vrouwelijke borstkankerpatiënten die neoadjuvante chemotherapie (CT) krijgen, worden gerandomiseerd tussen preop of postop RT. Voor elke patiënt zal een biopsie met tumorhistologie, histologische graad, ER/PR-status, Her2/Neu-status (amplificatie of niet) en Ki67-status beschikbaar zijn. De menopauzale status zal worden beoordeeld vóór aanvang van de behandeling. Patiënten met een regelmatige menstruatie worden als premenopauzaal beschouwd. Patiënten > 50 jaar oud met > 1 jaar amenorroe worden als postmenopauzaal beschouwd. Bij alle andere patiënten of patiënten met een spiraaltje of hysterectomie worden de plasmaspiegels van LH, FSH en oestradiol gemeten en gedocumenteerd.

Patiënten met klinisch verdachte oksellymfeklieren krijgen een fijne naaldbiopsie. Als de betrokkenheid van de lymfeklieren wordt bevestigd door een biopsie met een fijne naald, zullen ze na neoadjuvante behandeling een axillaire klaring krijgen en zal oksel-RT worden uitgevoerd (preop of postop). Bij klinisch kliernegatieve patiënten met een tumor van ≤ 5 cm zal voor aanvang van RT of CT een schildwachtklierbiopsie worden uitgevoerd. Patiënten met een tumor van > 5 cm, klinisch kliernegatief, krijgen okselklaring en oksel-RT, aangezien een schildwachtklierbiopsie onbetrouwbaar is bij deze grote tumoren. Patiënten die postop-RT krijgen, krijgen neoadjuvante CT gevolgd door een operatie (21-28 dagen na CT) en adjuvante RT vanaf 28-35 dagen na de operatie. Patiënten die preoperatieve RT krijgen, krijgen eerst RT, gevolgd door CT (5-8 dagen na het einde van RT) en chirurgie (21-28 dagen na CT). Alle patiënten krijgen een clip om de tumor te lokaliseren voordat met een behandeling wordt begonnen.

De haalbaarheid van preoperatieve RT zal worden geëvalueerd op basis van de totale behandeltijd. Vanuit klinisch oogpunt is het niet gegarandeerd dat preoperatieve RT leidt tot een verlenging van de totale behandeltijd, aangezien dit de locoregionale controle en overleving in gevaar kan brengen. Er wordt echter verwacht dat preoperatieve RT de totale behandeltijd met ongeveer 14 dagen (SD 9 dagen) zal verkorten aangezien het interval tussen RT en CT aanzienlijk wordt verkort. Een verschil van minder dan 14 dagen wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Bij 20 patiënten (10 patiënten in elke behandelarm) kan een verschil van 14 dagen in totale behandeltijd worden gedetecteerd met een power van > 90% (2-zijdige t-test, α = 0,05).