Pre- eller postoperativ accelererad strålbehandling (POP-ART)

I ett tidigt stadium av bröstcancer är hörnstenen i behandlingen kirurgi. Det finns 2 möjligheter: antingen mastektomi (ME, hela bröstet, inklusive tumören, tas bort) eller bröstbevarande operation (BCS, endast tumören tas bort, tillsammans med en del av den omgivande friska vävnaden). Efter operationen får de flesta patienter också någon form av adjuvant systemisk terapi som hormonbehandling, kemoterapi (CT), riktad terapi eller en kombination av dessa. Efter BCS har adjuvant strålbehandling (RT) visat sig förbättra lokalkontroll och total överlevnad. Efter ME observerades en fördel med adjuvant RT endast hos nodpositiva patienter. Under senare år har adjuvant eller postoperativ (postop) CT mer och mer ersatts av preoperativ (preop) eller neo-adjuvant CT hos patienter med stora tumörer eftersom behovet av mastektomi då kan minska betydligt. Flera randomiserade kontrollerade studier visade att det inte finns någon skillnad i total överlevnad om CT ges pre- eller postoperativt.

Användning av bröst-RT i neo-adjuvant miljö är mycket mindre vanligt. Det har föreslagits för patienter med inoperabel eller inflammatorisk bröstcancer och en nyligen genomförd retrospektiv studie på bröstcancerpatienter visade preop RT kan förbättra sjukdomsfri överlevnad jämfört med postop RT. I en annan retrospektiv studie som jämförde neoadjuvant kontra adjuvant radio- och kemoterapi föreslogs en möjlig fördel med neoadjuvant behandling för tumörer större än 2 cm. Dessa fördelar har också observerats på andra cancerställen. Det finns bevis från randomiserade prövningar för att preop RT är effektivare än postop RT hos patienter med rektal carcinom. För mjukdelssarkom har bättre lokala kontrollfrekvenser beskrivits med preop än med postop RT. Ur radiobiologisk synvinkel är fördelarna med att ge RT preoperativt inte förvånande. I motsats till postop-inställningen är kärlsystemet fortfarande intakt och mindre strålningsresistenta tumörkloner är närvarande, båda kan möjligen öka strålkänsligheten. Men det finns andra fördelar med preop RT-behandling. På postop-avbildningen som används för RT-planering är lokaliseringen av den initiala tumören utmanande, även med hjälp av kirurgiska klämmor. Detta är särskilt fallet hos patienter som får kemoterapi som vanligtvis ges före RT, vilket ökar intervallet mellan operation och strålbehandling till cirka 6 månader. Under denna 6-månadersperiod har vävnadsförvrängning och serom, som är användbara för att vägleda strålningsonkologen vid avgränsning av målvolymen för booststrålning, ofta försvunnit. I postop-inställningen avgränsas större volymer och interobservatörsvariabiliteten är större än i preop-inställningen. Preop bröstbestrålning har fördelen att tumören fortfarande är på plats och lätt att lokalisera. Zoner med högre doser kan riktas bättre. Av den senare anledningen förväntas mindre akuta biverkningar och en bättre total bröstkosmes. Det finns också en möjlighet att minska tumören vilket kan leda till ett lägre behov av mastektomi. Medan preop breast RT helt klart har vissa fördelar, finns det några hinder som komplicerar dess introduktion i den dagliga praktiken. En av dessa är rädslan för att skjuta upp operation och/eller kemoterapi för länge. Vid universitetet i Gent har utredarna erfarenhet av ett RT-schema på 5 fraktioner som möjliggör preop-RT-leverans på mycket kort tid. Stora randomiserade studier bekräftar att måttliga hypofraktioneringsscheman i 15 eller 16 fraktioner är minst likvärdiga i tumörkontroll och toxicitet även om den totala dosen är lägre än den traditionella 50 Gy i 25 fraktioner. Ytterligare acceleration till 5 fraktioner förväntas ha en ännu större radiobiologisk fördel vad gäller tumörkontroll. I UK FAST randomiserade studie jämfördes ett schema på 5 gånger 5,7 Gy, en gång i veckan, med ett normofraktionsschema på 25 gånger 2 Gy. Tumörkontroll och toxicitet var jämförbara efter 3 års uppföljning. Vid universitetssjukhuset i Gent (UZ Gent) påbörjades ett genomförbarhetsförsök med FAST-schemat (5 x 5,7 Gy) under 12 dagar (istället för 5 veckor) på patienter som är 65 år eller äldre. Dessutom fick patienter som krävde en boost en samtidigt integrerad boost till tumörbädden på 5 x 6,5 Gy. Den slutliga analysen på 95 patienter visar <10 % grad 2-3 erytem, ​​med endast ett fall av fuktig avskalning, lokaliserad vid ett hudveck(10). Med detta RT-schema med 5 fraktioner på 12 dagar som ges preoperativt, antar utredarna att den totala behandlingstiden inte kommer att öka.

De 3 huvudmålen med detta projekt är: 1 - att bevisa genomförbarheten av preop bröst RT i 5 fraktioner hos patienter som också får neoadjuvant CT; 2 - att identifiera de involverade celldödsmekanismerna och effekten av preopbröst RT på in-situ immunmikromiljön; och 3 - att identifiera de markörer som förutsäger respons och toxicitet.

Klassiskt anses strålbehandling förmedla dess effekter via direkt dödande av cancerceller. Det är nu känt att strålbehandling kan inducera systemiska effekter som resulterar i tumörsvar utanför de bestrålade områdena. Detta fenomen som kallas "abskopal"-effekt har rapporterats i bröst och flera typer av maligniteter och anses numera vara immunförmedlat. Hypotesen är att strålbehandling inducerar immunogen celldöd (ICD) genom frisättning av tumörassocierade antigener och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs), vilket leder till antigenupptag och dendritiska cellmognad, vilket resulterar i priming och klonal expansion av cytotoxisk T- lymfocyter (CTL) i lymfkörtlarna. Dessa CTL:er reser sedan tillbaka till tumören och blir tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL). Strålning kan öka dessa TILs i en klinisk miljö och, ännu viktigare, en hög nivå av (efter terapi) TILs är förknippad med en god prognos. Immunogen celldöd implicerar frisättningen av DAMPs och tumörantigener genom ett upplöst cellplasmamembran. Den senare korrelerar med nekros (reglerad eller sekundär) istället för apoptos, som ansågs vara den huvudsakliga mekanismen för strålningsinducerad celldöd i flera år. Distinkta celldödsmodaliteter kan således ha ett annat (immunogent) utfall. I detta projekt skulle utredarna vilja bestämma celldödssättet som framkallas av högdos preoperativ RT genom mätning med immunhistokemi (IHC) av celldödsmarkörer på förbehandling, post-RT (endast vid preoperativ RT) samt tumörektomivävnadsprover. Utredarna kommer att korrelera resultaten av IHC-färgningarna för celldödsmarkörer med närvaron (eller ökningen) av tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) i samma vävnadsprover och svar på behandling. Antalet TIL före och efter strålbehandling kommer att bedömas enligt internationella riktlinjer.

Extracellulära vesiklar (EV), såsom exosomer (50-150 nm) är sammansatta av ett lipiddubbelskikt som innehåller transmembranproteiner (såsom receptorer och adhesionsmolekyler) härrörande från donatorcellen och omsluter lösliga hydrofila komponenter härledda från donatorns cytosol cell som signalmolekyler och nukleinsyror (små RNA som miRNA). Olika celltyper kan frigöra elbilar, inklusive immunceller (monocyter, neutrofiler, etc.), tumörceller, fibroblaster och adipocyter (fettceller). Elbilar är lovande nya biomarkörer eftersom: 1) deras molekylära innehåll är ett fingeravtryck av de frigörande cellerna och deras status och består av proteiner, lipider och nukleinsyror, 2) de frisätts i lättillgängliga kroppsvätskor inklusive blod och 3) de är berikad för högt utvalda biomarkörer som annars bara skulle utgöra en mycket liten andel (mindre än 0,01%) av det totala molekylära innehållet i blod. Analys av Glypican-1 positiva elbilar i omlopp skiljer med absolut specificitet och känslighet friska försökspersoner och patienter med en godartad bukspottkörtelsjukdom från patienter med bukspottkörtelcancer i tidigt och sent skede. EV-överföring från stroma till bröstcancerceller reglerar terapiresistensvägar. miRNA-nivåer i cirkulerande elbilar identifierar kvarvarande vital tumörvävnad och är lämpliga för att mäta terapisvar och återfallsövervakning. Dessa banbrytande studier tyder på att kvantifiering och karakterisering av elbilar kan implementeras för att förutsäga terapisvar.

20 icke-metastaserade kvinnliga bröstcancerpatienter som får neoadjuvant kemoterapi (CT) kommer att randomiseras mellan preop eller postop RT. För varje patient kommer en biopsi med tumörhistologi, histologisk grad, ER/PR-status, Her2/Neu-status (förstärkning eller ej) och Ki67-status att finnas tillgänglig. Menopausal status kommer att bedömas innan behandlingen påbörjas. Patienter med regelbunden mens kommer att betraktas som premenopausala. Patienter > 50 år gamla med > 1 års amenorré kommer att betraktas som postmenopausala. Hos alla andra patienter eller patienter med en intrauterin enhet eller hysterektomi kommer plasmanivåer av LH, FSH och estradiol att mätas och dokumenteras.

Patienter med kliniskt misstänkta axillära lymfkörtlar kommer att få en finnålsbiopsi. Om lymfkörtelinblandning bekräftas genom finnålsbiopsi kommer de att få ett axillärt clearance efter neoadjuvant behandling och axillär RT kommer att utföras (antingen preop eller postop). Hos kliniskt nodnegativa patienter med en tumör på ≤ 5 cm kommer en sentinel nodebiopsi att utföras innan RT eller CT påbörjas. Patienter med en tumör på > 5 cm, kliniskt nodnegativ, kommer att få axillär clearance och axillär RT eftersom en sentinel nodebiopsi är opålitlig i dessa stora tumörer. Patienter som får postop RT kommer att få neoadjuvant CT följt av operation (21-28 dagar efter CT) och adjuvant RT som börjar 28-35 dagar efter operationen. Patienter som får preop RT kommer att få RT först, följt av CT (5-8 dagar efter slutet av RT) och operation (21-28 dagar efter CT). Alla patienter kommer att få ett klipp för att lokalisera tumören innan någon behandling påbörjas.

Genomförbarheten av preop RT kommer att utvärderas baserat på total behandlingstid. Ur klinisk synvinkel är det inte garanterat att preop RT leder till en ökning av den totala behandlingstiden, eftersom detta kan äventyra lokal kontroll och överlevnad. Det förväntas dock att preop RT kommer att förkorta den totala behandlingstiden med cirka 14 dagar (SD 9 dagar) eftersom intervallet mellan RT och CT förkortas avsevärt. En skillnad på mindre än 14 dagar anses inte vara kliniskt relevant. Med 20 patienter (10 patienter i varje behandlingsarm) kan en 14 dagars skillnad i total behandlingstid detekteras med en styrka på > 90 % (2-sidigt t-test, α = 0,05).