테스토스테론 운데카노에이트 대 위약이 T2DM 또는 당뇨병 전증 및 성선기능저하증이 있는 과체중/비만 남성의 간내 지방 함량에 미치는 영향 (Test2Func)

배경 비만, 대사증후군, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증 등의 유행병이 전 세계적으로 증가하고 있다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 오랫동안 대사 분야에서 주목되지 않았으나 이러한 질환의 발병에 관여할 가능성이 있는 상태로 인식되고 있습니다. 이 가설에 대한 지원은 NAFLD가 대사 장애의 발현에 선행한다는 연구 결과에서 나옵니다. NAFLD는 관련 알코올 섭취가 없는 개인의 비진화성 단순 지방증에서 간경변을 동반하거나 동반하지 않는 진행성 비알코올성 지방간염(NASH) 및 간세포 암종에 이르는 전체 스펙트럼을 포함합니다. NAFLD는 역학적인 부담으로 인해 공중 보건과 관련된 문제입니다. 일반 인구에서 가장 흔한 만성 간 질환을 나타내며 인구 고령화, 만성 간 질환의 다른 주요 원인에 대한 통제력 향상, 비만 및 당뇨병의 유행으로 인해 미래에 증가할 것으로 예상됩니다. NAFLD의 유병률은 연령, 성별, 민족에 따라 다릅니다. 일반 인구에서 NAFLD의 유병률은 약 25%이며 발병률은 연간 100명당 2건입니다. 일반 인구의 2-3% 개인이 NASH로 고통받을 것입니다. 또한, NASH 환자의 최대 15-20%가 간경변으로 발전할 수 있으며 간경변으로 발전하는 이들 환자의 30-40%는 간 관련 사망으로 고통받을 수 있습니다. NAFLD는 대사증후군과 밀접한 관련이 있습니다. 대사 증후군은 포도당 불내성/인슐린 저항성, 복부 비만, 죽종형성 이상지질혈증(낮은 농도의 고밀도 지단백-콜레스테롤 및 고농도의 트리글리세리드), 상승된 혈압, 전염증성 및 혈전성 상태를 포함하는 변화의 클러스터를 특징으로 하는 상태입니다. . 특히 심혈관 질환으로 인한 이환율과 사망률을 증가시킵니다. NAFLD 병인에 대한 우세한 가설은 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 필수적인 역할을 하는 '2-적중' 모델입니다. 인슐린 저항성과 고인슐린혈증은 간 지질 대사에 많은 영향을 미치며 간세포에 과도한 트리글리세리드 축적을 유발할 수 있습니다. NASH로의 진행은 산화 스트레스, 염증 매개체의 상향 조절, 조절되지 않은 세포 사멸로 인한 것으로 여겨지는 '두 번째 공격'을 수반하여 염증(NASH 생성) 및 섬유증을 초래합니다. 현재 단계에 관계없이 NAFLD에 대한 유일한 치료법은 생활 방식 수정입니다. 여기에는 칼로리 섭취 감소와 신체 활동 증가의 조합에 의한 체중 감소가 포함됩니다.

연구 근거 전 세계적으로 많은 환자들이 제2형 당뇨병을 앓고 있으며 향후 수십 년 동안 그 수가 급격히 증가할 것으로 예상됩니다. 당뇨병 연구 및 새로운 치료 양식 분야에서 많은 진전을 볼 수 있지만 질병 및 근본적인 위험 요인을 치료하기 위한 새로운 접근 방식을 찾아야 합니다. 특히 제2형 당뇨병의 위험인자에서 남성과 여성이 성별에 따른 차이를 보이기 때문에 성별과 성별에 따른 접근이 고려될 수 있다. 성 호르몬은 T2DM의 발생 및 치료에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 여성의 경우 테스토스테론 농도가 정상보다 높지만 남성의 경우 테스토스테론 농도가 낮으면 당뇨병 위험이 높아져 성 호르몬과 성 호르몬 평형이 질병 진행과 관련이 있음이 분명해집니다. 특히 남성의 경우 낮은 테스토스테론 수치는 포도당 수치에 악영향을 미치며, 이는 테스토스테론의 에스트로겐으로의 방향족화가 강화됨에 따라 비만에서 악화됩니다. 이러한 메커니즘으로 인해 에너지 항상성의 변화가 내장 비만에 대해 설명된 바와 같이 지질 축적의 변화로 이어지는 것으로 보고되었습니다. 테스토스테론 결핍은 내장 지방 축적의 증가와 관련이 있습니다. 또한 테스토스테론 결핍은 대사 증후군(MEtSy), T2DM 및 심혈관 질환의 진행에 대한 잘 알려진 위험 요소인 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 발병과 관련이 있습니다. 따라서 테스토스테론 대체는 비만을 치료하고 주로 내장 지방 축적 및 NAFLD에 의해 유발되는 MEtSy, T2DM 또는 심혈관 질환의 추가 진행을 중화하고 삶의 질을 향상시킬 수 있는 성기능 저하 남성의 성공적인 방법일 수 있습니다.

테스토스테론과 신진대사 변화:

낮은 테스토스테론 수치가 고혈당증에 직접적인 영향을 미치는지 또는 테스토스테론 결핍이 제2형 당뇨병과 같은 만성 질환에 의해 유발되는지 여부는 아직 완전히 이해되지 않았으며 추가 설명이 필요합니다.

연구에 따르면 성선기능저하증과 대사증후군 사이의 연관성은 양방향적입니다. 한편으로 MetSy와 비만은 미래에 성선기능저하증의 더 높은 위험과 관련이 있지만 다른 한편으로 낮은 테스토스테론 수치와 SHBG 수치는 MetSy와 T2DM의 발달에 대한 강력한 예측인자입니다. 또한 안드로겐저하증이 포도당 대사 장애의 초기 표지자라는 가설이 있습니다. 많은 연구에서 낮은 테스토스테론 수치가 고혈당증을 악화시킬 수 있고 또한 인슐린 수치 및 감수성, 지질 수치, 간, 심근 및 내장 지방 함량 또는 일반적으로 신체 구성과 같은 다른 대사 매개변수를 악화시킬 수 있음을 입증했습니다. 최근에 ADA는 성욕 감소 또는 발기 부전인 성선기능저하증의 증상 또는 징후가 있는 T2DM을 가진 모든 남성의 테스토스테론 결핍(아침 테스토스테론 수치)에 대한 검사를 권장합니다.

무증상 남성에 대한 치료는 논란의 여지가 있습니다. 성선기능저하증이 있는 당뇨병 남성의 테스토스테론 보충은 인슐린 감수성을 증가시키고 HbA1c를 유의하게 감소시키는 것으로 보고되었으며, 이는 혈당 조절 및 기타 심혈관 및 심장대사 매개변수의 개선과 함께 T2DM 남성을 포함한 장기간의 관찰 연구에서도 보고되었습니다. 또한 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 리포단백질 a가 감소했고 신체 구성, 리비도 및 성기능이 개선된 반면, 그룹 간 부작용(AE) 또는 심각한 AE의 빈도는 경피 테스토스테론 적용 6개월 후에 비슷했습니다. 이러한 결과는 공복 혈당, 공복 인슐린, HbA1c 및 트리글리세라이드 수치의 개선을 보이는 350명의 당뇨병성 성선기능저하증 남성을 대상으로 한 5건의 RCT를 포함한 체계적 검토에 의해 확증되었습니다. 최근 연구에서 우울증은 허리둘레, 체중 및 체질량 지수의 감소와 정신 장애가 있는 남성의 혈당 조절 개선에 있어 혼란스러운 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 테스토스테론은 중추 및 말초 지방 조직의 중요한 조절자이며 지방 조직에서의 트리글리세리드 흡수 또는 지단백 리파아제 활성과 같은 많은 억제 효과뿐만 아니라 β-아드레날린성 수용체에 의해 유발되는 더 높은 지방 분해 활성을 나타냅니다. RCT에서 성선기능저하증이 있는 남성의 경우 피하 지방량이 감소하고 제지방량과 인슐린 민감성이 증가하며 인슐린 신호 유전자의 발현이 테스토스테론 치료 후 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. 또한 테스토스테론 치료 후 염증 매개 변수와 FFA가 감소합니다. 흥미롭게도 이 연구에서 치료군에서 간 지질의 감소가 발견되었는데, 이는 24주 치료 기간에서 유의하지 않았습니다. 그러나, 치료 그룹은 기본 간 지질 함량과 관련하여 이질적이었고 지질 함량은 T2DM을 가진 피험자 집단의 경우 상대적으로 낮았으며 치료 기간은 상대적으로 짧았습니다. 최근의 또 다른 RCT에서는 HOMA-IR, HbA1c가 0.94 ± 0.88%까지 유의미하게 감소하고 흐름 매개 팽창이 증가했으며 이는 비만과 당뇨병이 있는 생식선 기능 저하 남성 인구에서 내피 기능이 개선되었음을 나타냅니다.

테스토스테론 및 심혈관 위험:

테스토스테론이 심혈관 위험 요인에 미치는 영향은 전향적 데이터가 광범위하게 누락되어 있기 때문에 잘 조사되지 않았지만 남성의 테스토스테론 적용이 심혈관 위험을 증가시키지 않는다는 증거가 있습니다. 또한 안드로겐 결핍은 심혈관계 사망 위험이 더 높은 것과 관련이 있습니다. 최근의 역학 데이터는 테스토스테론 대체 요법이 심혈관 위험을 증가시킨다고 의심합니다. 그러나 FDA 전문가들은 명확한 제안을 하기에는 데이터가 불충분하며 노인, T2DM 또는 비만과 같은 심혈관 위험이 높은 사람들의 테스토스테론 대체의 안전성을 평가하는 임상 시험이 필요하다는 점을 발견했습니다. 이 FDA 성명 이후 총 테스토스테론 수치가 낮은 것으로 기록된 80,000명 이상의 남성 퇴역군인을 대상으로 후향적으로 평가된 관찰 연구에서 테스토스테론 대체 요법을 받은 남성의 모든 원인 사망률, 심근 경색 및 뇌졸중이 감소한 것으로 보고되었습니다. 테스토스테론 수치가 낮은 남성 피험자를 대상으로 한 추가 연구에서도 MACE의 감소가 지속적으로 낮은 테스토스테론 수치에 비해 정상 수치로 대체된 것으로 보고되었습니다. 테스토스테론 수치가 높은 남성은 MACE 위험이 비슷하지만 뇌졸중 위험이 더 높은 경향이 있습니다.

특히 T2DM 및 성선기능저하증이 있는 비만 인구에서 관상동맥 질환으로 인한 사망률과 이환율은 높을 것으로 예상되는데, 이는 CAD가 T2DM 환자의 주요 사망 원인이고 종종 경색 또는 심장 돌연사가 발생할 때까지 무증상으로 진행되기 때문입니다. T2DM 환자에서 최근 수행된 MPI(=myocardial perfusion imaging) 연구는 T2DM이 없는 피험자에 비해 더 광범위한 허혈과 함께 비정상적인 MPI의 유병률이 더 높은 것으로 나타났습니다. DIAD 임상시험은 최대 5년까지 정기적인 MPI 선별검사와 선별검사를 받지 않은 당뇨병 환자군을 비교했을 때 심장 사건 예방에 어떠한 이점도 보여주지 않았습니다. 그러나 이전의 후향적 데이터베이스 분석 및 소규모 무작위 예비 연구에서 제안된 바와 같이 제2형 당뇨병이 있는 무증상 환자가 유도성 허혈을 확인한 후 혈관재개통술이 도움이 되는지 여부는 여전히 불확실합니다. 현재 성선기능저하증과 T2DM이 있는 비만 남성에서 테스토스테론 대체가 심장 관류에 어떤 영향을 미치는지 여부는 거의 알려져 있지 않습니다. 검출을 위한 적절한 사용 기준(AUC)에 따르면 안정적인 허혈성 심장 질환의 위험 평가 MPI는 높은 전체 관상 동맥 질환 위험 단계에서 CHD를 검출하는 잠재적인 진단 방법입니다[42]. NCEP ATP III 기준에 따르면, AUC의 권장 도구, 성선기능저하증, 진성 당뇨병, 과체중/비만, 고혈압 및 이상지질혈증이 있는 남성 피험자를 특징으로 하는 TEST2FUNC의 환자 집단은 당뇨병이 위험한 것으로 간주되기 때문에 관상 동맥 심장 질환의 위험이 높습니다. CHD 위험은 동등하며 10년 이내에 새로운 CHD의 높은 위험을 부여합니다.

연구 목표:

이 연구는 T2DM 및 속발성 성선기능저하증을 앓고 있는 잘 조절되지 않는 남성의 간내 지방 함량, 심근 지방 함량, 내장 및 복부 지방 함량뿐만 아니라 췌장 지방 함량을 변화시키는 데 있어서 위약 대비 근육 내 테스토스테론 대체의 직접적인 효과를 조사하고자 합니다. 또한, 테스토스테론이 혈당 조절 및 심혈관 안전에 미치는 영향을 조사할 것입니다. 심장 관류에 대한 테스토스테론의 효과는 이 고위험 집단에서 테스트될 것입니다.

장기적인 효과를 연구하기 위해 추가로 2년 동안 연구를 공개적으로 연장할 예정입니다.