Auswirkungen von Testosteron-Undecanoat im Vergleich zu Placebo auf den intrahepatischen Fettgehalt bei übergewichtigen/fettleibigen Männern mit T2DM oder Prädiabetes und Hypogonadismus (Test2Func)

Hintergrund Die Epidemien von Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom, Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose nehmen weltweit zu. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), lange Zeit unbeachtet auf dem Gebiet des Stoffwechsels, wird zunehmend als ein Zustand erkannt, der möglicherweise an der Pathogenese dieser Erkrankungen beteiligt ist. Unterstützung für diese Hypothese ergibt sich aus Studien, die zeigen, dass NAFLD der Manifestation der metabolischen Störungen vorausgeht. NAFLD umfasst das gesamte Spektrum von nicht-evolutiver einfacher Steatose bis hin zu progressiver nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) mit/ohne Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom bei Personen ohne relevanten Alkoholkonsum. NAFLD ist aufgrund seiner epidemiologischen Belastung ein relevantes Thema für die öffentliche Gesundheit. Sie stellt die häufigste chronische Lebererkrankung in der Allgemeinbevölkerung dar und wird voraussichtlich in Zukunft aufgrund einer alternden Bevölkerung, der besseren Kontrolle anderer Hauptursachen chronischer Lebererkrankungen und der Epidemien von Fettleibigkeit und Diabetes zunehmen. Die Prävalenz von NAFLD variiert je nach Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. In der Allgemeinbevölkerung beträgt die Prävalenz von NAFLD etwa 25 % und die Inzidenz beträgt zwei neue Fälle/100 Personen/Jahr. 2-3 % der Personen in der Allgemeinbevölkerung leiden an NASH. Darüber hinaus können bis zu 15–20 % der Patienten mit NASH eine Zirrhose entwickeln, und 30–40 % dieser Patienten, die eine Zirrhose entwickeln, können an einer leberbedingten Mortalität leiden. NAFLD ist eng mit dem metabolischen Syndrom assoziiert. Das metabolische Syndrom ist ein Zustand, der durch eine Reihe von Veränderungen gekennzeichnet ist, darunter Glukoseintoleranz/Insulinresistenz, abdominale Fettleibigkeit, atherogene Dyslipidämie (niedrige Konzentrationen von Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte und hohe Konzentrationen von Triglyceriden), erhöhter Blutdruck, ein proinflammatorischer und ein prothrombotischer Zustand . Es erhöht die Morbidität und Mortalität, insbesondere aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die vorherrschende Hypothese für die NAFLD-Pathogenese ist das „Two-Hit“-Modell, bei dem Insulinresistenz und Hyperinsulinämie eine wesentliche Rolle spielen. Insulinresistenz und Hyperinsulinämie haben eine Fülle von Auswirkungen auf den hepatischen Lipidstoffwechsel und können zu einer Akkumulation von überschüssigen Triglyceriden in Hepatozyten führen. Das Fortschreiten zu NASH bringt einen „zweiten Treffer“ mit sich, von dem angenommen wird, dass er auf oxidativen Stress, Hochregulierung von Entzündungsmediatoren und dysregulierte Apoptose zurückzuführen ist, was zu Entzündungen (Produktion von NASH) und Fibrose führt. Derzeit ist die einzige akzeptierte Behandlung für NAFLD, unabhängig vom Stadium, eine Änderung des Lebensstils. Dazu gehört Gewichtsverlust durch eine Kombination aus verringerter Kalorienaufnahme und erhöhter körperlicher Aktivität.

Begründung der Studie Weltweit leiden viele Patienten an Typ-2-Diabetes, wobei für die nächsten Jahrzehnte stark steigende Zahlen prognostiziert werden. Obwohl auf dem Gebiet der Diabetesforschung und neuer Behandlungsmodalitäten große Fortschritte zu sehen sind, müssen neue Ansätze gefunden werden, um die Krankheit und die zugrunde liegenden Risikofaktoren zu heilen. Da Männer und Frauen geschlechtsspezifische Unterschiede insbesondere bei den Risikofaktoren für T2DM aufweisen, könnte ein geschlechts- und geschlechtersensibler Ansatz in Betracht gezogen werden. Sexualhormone könnten eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und möglicherweise der Behandlung von T2DM spielen. Bei Frauen höhere, aber bei Männern niedrigere als normale Testosteronkonzentrationen prädisponieren für ein höheres Diabetesrisiko, was deutlich macht, dass Sexualhormone und das Gleichgewicht der Sexualhormone für den Krankheitsverlauf relevant sind. Besonders bei Männern haben niedrige Testosteronspiegel eine verschlechternde Wirkung auf den Glukosespiegel, was bei Fettleibigkeit verschlimmert wird, da die Aromatisierung von Testosteron zu Östrogen verstärkt wird. Aufgrund dieses Mechanismus werden Veränderungen in der Energiehomöostase berichtet, die zu Veränderungen in der Lipidakkumulation führen, wie für viszerale Fettleibigkeit beschrieben. Testosteronmangel ist mit einer Zunahme der viszeralen Fettansammlung verbunden. Darüber hinaus ist Testosteronmangel mit der Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert, einem bekannten Risikofaktor für das Fortschreiten des metabolischen Syndroms (MEtSy), T2DM und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Daher könnte die Testosteronsubstitution ein erfolgreicher Weg bei hypogonadalen Männern sein, um Adipositas zu behandeln und dem weiteren Fortschreiten von MEtSy, T2DM oder kardiovaskulären Erkrankungen entgegenzuwirken, die hauptsächlich durch viszerale Fettansammlung und NAFLD verursacht werden, und in der Lage sein, die Lebensqualität zu verbessern.

Testosteron und Veränderungen im Stoffwechsel:

Ob niedrige Testosteronspiegel direkte Auswirkungen auf Hyperglykämie haben oder Testosteronmangel durch chronische Krankheiten wie Typ-2-Diabetes verursacht wird, ist noch nicht vollständig geklärt und bedarf weiterer Klärung.

Studien zeigen, dass die Verbindung zwischen Hypogonadismus und dem metabolischen Syndrom bidirektional ist. Einerseits sind MetSy und Adipositas mit einem höheren Risiko für Hypogonadismus in der Zukunft verbunden, andererseits sind niedrige Testosteronspiegel und SHBG-Spiegel starke Prädiktoren für die Entwicklung von MetSy und T2DM. Es wird ferner die Hypothese aufgestellt, dass Hypoandrogenismus ein früher Marker für Störungen im Glukosestoffwechsel ist. Viele Studien haben bewiesen, dass ein niedriger Testosteronspiegel eine Hyperglykämie verschlimmern und auch andere Stoffwechselparameter wie Insulinspiegel und -empfindlichkeit, Lipidspiegel, hepatischen, myokardialen und viszeralen Fettgehalt oder die Körperzusammensetzung im Allgemeinen verschlechtern kann. Erst kürzlich empfiehlt die ADA, bei allen Männern mit T2DM mit Symptomen oder Anzeichen von Hypogonadismus, bei denen es sich um vermindertes sexuelles Verlangen oder erektile Dysfunktion handelt, einen Test auf Testosteronmangel (morgendlicher Testosteronspiegel) durchzuführen.

Die Behandlung bei asymptomatischen Männern ist umstritten. Es wurde berichtet, dass die Supplementierung von Testosteron bei diabetischen Männern mit Hypogonadismus die Insulinsensitivität erhöht und den HbA1c signifikant senkt, was auch in einer Langzeitbeobachtungsstudie mit Männern mit T2DM mit einer Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie anderer kardiovaskulärer und kardiometabolischer Parameter berichtet wurde. Darüber hinaus wurden Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Lipoprotein a gesenkt und die Körperzusammensetzung, Libido und sexuelle Funktion verbessert, während die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (AEs) oder schwerwiegender UEs zwischen den Gruppen nach 6 Monaten transdermaler Testosteronanwendung vergleichbar war. Diese Ergebnisse wurden durch eine systematische Übersichtsarbeit untermauert, die fünf RCTs mit 350 diabetischen hypogonadalen Männern umfasste, die Verbesserungen der Nüchternglukose-, Nüchterninsulin-, HbA1c- und Triglyceridspiegel zeigten. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass Depressionen verwirrende Effekte mit vermindertem Erfolg bei der Verringerung des Taillenumfangs, des Gewichts und des Body-Mass-Index sowie Verbesserungen der glykämischen Kontrolle bei Männern mit psychiatrischen Störungen haben. Testosteron ist ein wichtiger Regulator des zentralen und peripheren Fettgewebes und zeigt viele hemmende Wirkungen wie die Triglyceridaufnahme im Fettgewebe oder die Aktivität der Lipoproteinlipase sowie eine durch β-adrenerge Rezeptoren ausgelöste höhere lipolytische Aktivität. Eine RCT ergab, dass bei Männern mit Hypogonadismus die subkutane Fettmasse abnimmt, die Magermasse und die Insulinsensitivität zunehmen und die Expression von Insulinsignalgenen nach einer Testosteronbehandlung hochreguliert wird. Darüber hinaus sinken Entzündungsparameter sowie FFA nach einer Testosteronbehandlung. Interessanterweise wurde in dieser Studie eine Abnahme der hepatischen Lipide in der Behandlungsgruppe festgestellt, die in einem 24-wöchigen Behandlungszeitraum nicht signifikant war. Allerdings waren die Behandlungsgruppen hinsichtlich des hepatischen Lipidgehalts zu Studienbeginn inhomogen, der Lipidgehalt war relativ niedrig für ein Kollektiv von Patienten mit T2DM und die Behandlungsdauer war relativ kurz. Eine weitere kürzlich durchgeführte RCT fand signifikante Reduktionen von HOMA-IR, HbA1c um 0,94 +- 0,88 % und eine Zunahme der flussvermittelten Dilatation, was auf eine verbesserte Endothelfunktion in einer hypogonadalen männlichen Population mit Adipositas und Diabetes hinweist.

Testosteron und kardiovaskuläres Risiko:

Der Einfluss von Testosteron auf kardiovaskuläre Risikofaktoren ist nicht gut untersucht, da prospektive Daten weitgehend fehlen, aber Beweise zeigen, dass die Anwendung von Testosteron bei Männern das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht. Darüber hinaus ist ein Androgenmangel mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Mortalität verbunden. Neuere epidemiologische Daten vermuten, dass die Testosteronersatztherapie das kardiovaskuläre Risiko erhöht. FDA-Experten sind jedoch der Ansicht, dass die Daten nicht ausreichen, um klare Vorschläge zu machen, und dass klinische Studien zur Bewertung der Sicherheit von Testosteronersatz bei Personen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Risiken, wie ältere Männer, Männer mit T2DM oder Fettleibigkeit, erforderlich sind. Nach dieser FDA-Erklärung wurde eine retrospektiv bewertete Beobachtungsstudie mit über 80.000 männlichen Veteranen mit dokumentierten niedrigen Gesamttestosteronspiegeln veröffentlicht, die eine Verringerung der Gesamtmortalität, des Myokardinfarkts und des Schlaganfalls bei Männern mit einer Testosteronersatztherapie berichtet. Eine Verringerung von MACE wurde auch in einer weiteren Studie bei männlichen Probanden mit niedrigen Testosteronspiegeln, die auf normale Werte eingestellt wurden, im Vergleich zu denen mit anhaltend niedrigen Spiegeln berichtet. Männer mit hohen Testosteronspiegeln hatten ein ähnliches MACE-Risiko, aber einen Trend zu einem höheren Schlaganfallrisiko.

Insbesondere in einer fettleibigen Bevölkerung mit T2DM und Hypogonadismus ist die durch koronare Herzkrankheit verursachte Mortalität und Morbidität voraussichtlich hoch, da CAD die häufigste Todesursache bei Patienten mit T2DM ist und oft asymptomatisch fortschreitet, bis ein Infarkt oder plötzlicher Herztod eintritt. Kürzlich durchgeführte MPI-Studien (=myokardiale Perfusionsbildgebung) bei T2DM-Patienten haben eine höhere Prävalenz abnormaler MPI mit ausgedehnterer Ischämie im Vergleich zu Patienten ohne T2DM gezeigt. Die DIAD-Studie zeigte keinen Nutzen bei der Prävention kardialer Ereignisse im Vergleich zum MPI-Screening in regelmäßigen Abständen mit einer nicht gescreenten Diabetikerpopulation bis zu fast 5 Jahren. Es bleibt jedoch ungewiss, ob asymptomatische Patienten mit Typ-2-Diabetes nach der Identifizierung einer induzierbaren Ischämie von einer Revaskularisierung profitieren, wie in einer früheren retrospektiven Datenbankanalyse und einer kleinen randomisierten Pilotstudie vorgeschlagen wurde. Derzeit ist bei adipösen Männern mit Hypogonadismus und T2DM weitgehend unbekannt, ob eine Testosteronsubstitution Auswirkungen auf die Herzdurchblutung hat. Gemäß angemessener Verwendungskriterien (AUC) für den Nachweis einer Risikobewertung einer stabilen ischämischen Herzkrankheit ist MPI eine potenzielle diagnostische Methode zum Nachweis von KHK in Stadien mit hohem globalen Risiko für koronare Herzkrankheiten [42]. Gemäß den NCEP ATP III-Kriterien, dem empfohlenen Instrument der AUC, dem Patientenkollektiv von TEST2FUNC mit männlichen Probanden mit Hypogonadismus, Diabetes mellitus, Übergewicht/Adipositas, Bluthochdruck und Dyslipidämie, besteht ein hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit, da Diabetes als a angesehen wird KHK-Risikoäquivalent und verleiht ein hohes Risiko für eine neue KHK innerhalb von 10 Jahren.

Studienziel:

Diese Studie möchte die direkten Wirkungen einer intramuskulären Testosteronsubstitution im Vergleich zu Placebo bei der Veränderung des intrahepatischen Fettgehalts, des myokardialen Fettgehalts, des viszeralen und abdominalen Fettgehalts sowie des Fettgehalts der Bauchspeicheldrüse bei schlecht kontrollierten Männern mit T2DM und sekundärem Hypogonadismus untersuchen. Darüber hinaus werden die Wirkungen von Testosteron auf die glykämische Kontrolle und die kardiovaskuläre Sicherheit untersucht. In diesem Hochrisikokollektiv soll die Wirkung von Testosteron auf die Herzdurchblutung getestet werden.

Zur Untersuchung von Langzeiteffekten ist eine offene Verlängerung der Studie um weitere 2 Jahre vorgesehen.