Effets de l'undécanoate de testostérone par rapport au placebo sur la teneur en graisse intrahépatique chez les hommes en surpoids/obèses atteints de DT2 ou de prédiabète et d'hypogonadisme (Test2Func)

Contexte Les épidémies d'obésité, de syndrome métabolique, de diabète de type 2 et d'athérosclérose se multiplient dans le monde. La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), longtemps méconnue dans le domaine métabolique, est de plus en plus reconnue comme une condition possiblement impliquée dans la pathogenèse de ces maladies. Le soutien de cette hypothèse émerge d'études révélant que la NAFLD précède la manifestation des dérèglements métaboliques. La NAFLD comprend tout le spectre de la stéatose simple non évolutive à la stéatohépatite non alcoolique progressive (NASH) avec/sans cirrhose et carcinome hépatocellulaire chez les individus sans consommation d'alcool pertinente. La NAFLD est une question pertinente en santé publique en raison de son fardeau épidémiologique. Elle représente la maladie hépatique chronique la plus courante dans la population générale et devrait augmenter à l'avenir en raison du vieillissement de la population, de l'amélioration du contrôle d'autres causes majeures de maladie hépatique chronique et des épidémies d'obésité et de diabète. La prévalence de la NAFLD varie selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. Dans la population générale, la prévalence de la NAFLD est d'environ 25 % et l'incidence est de deux nouveaux cas/100 personnes/an. 2 à 3 % des individus de la population générale souffriront de NASH. En outre, jusqu'à 15 à 20 % des patients atteints de NASH peuvent développer une cirrhose et 30 à 40 % de ces patients qui développent une cirrhose peuvent souffrir d'une mortalité liée au foie. La NAFLD est étroitement associée au syndrome métabolique. Le syndrome métabolique est une affection caractérisée par un ensemble d'altérations, notamment l'intolérance au glucose/résistance à l'insuline, l'obésité abdominale, la dyslipidémie athérogène (faibles concentrations de cholestérol à lipoprotéines de haute densité et concentrations élevées de triglycérides), une pression artérielle élevée, un état pro-inflammatoire et un état prothrombotique. . Elle augmente la morbidité et la mortalité, notamment dues aux maladies cardiovasculaires. L'hypothèse dominante pour la pathogenèse de la NAFLD est le modèle « à deux coups », la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie jouant un rôle essentiel. La résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie ont une pléthore d'effets sur le métabolisme des lipides hépatiques et peuvent entraîner une accumulation de triglycérides en excès dans les hépatocytes. La progression vers la NASH implique un « deuxième coup », qui serait dû au stress oxydatif, à la régulation à la hausse des médiateurs inflammatoires et à une apoptose dérégulée, entraînant une inflammation (produisant la NASH) et une fibrose. Actuellement, le seul traitement accepté pour la NAFLD, quel que soit le stade, est la modification du mode de vie. Ceux-ci incluent la perte de poids par une combinaison de diminution de l'apport calorique et d'augmentation de l'activité physique.

Justification de l'étude De nombreux patients dans le monde souffrent de diabète de type 2, avec un nombre en forte augmentation prévu pour les prochaines décennies. Bien que de nombreux progrès puissent être observés dans le domaine de la recherche sur le diabète et des nouvelles modalités de traitement, de nouvelles approches doivent être trouvées pour guérir la maladie et les facteurs de risque sous-jacents. Étant donné que les hommes et les femmes présentent des différences spécifiques au sexe, en particulier dans les facteurs de risque de DT2, une approche sensible au sexe et au genre pourrait être envisagée. Les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle important dans le développement et éventuellement le traitement du DT2. Chez les femmes, des concentrations de testostérone supérieures mais inférieures à la normale chez les hommes prédisposent à un risque de diabète plus élevé, ce qui rend évident que les hormones sexuelles et l'équilibre des hormones sexuelles sont pertinents dans la progression de la maladie. Surtout chez les hommes, les faibles niveaux de testostérone ont des effets détériorants sur les niveaux de glucose, ce qui est aggravé dans l'obésité car l'aromatisation de la testostérone en œstrogène est améliorée. En raison de ce mécanisme, des changements dans l'homéostasie énergétique sont signalés, ce qui entraîne des changements dans l'accumulation de lipides, comme décrit pour l'obésité viscérale. La carence en testostérone est liée à une augmentation de l'accumulation de graisse viscérale. De plus, une carence en testostérone est associée au développement de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), un facteur de risque bien connu de progression du syndrome métabolique (MEtSy), du DT2 et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, le remplacement de la testostérone pourrait être un moyen efficace chez les hommes hypogonadiques de traiter l'obésité et de contrecarrer la progression ultérieure du MEtSy, du T2DM ou des maladies cardiovasculaires principalement entraînées par l'accumulation de graisse viscérale et la NAFLD et sont capables d'améliorer la qualité de vie.

Testostérone et modifications du métabolisme :

La question de savoir si de faibles niveaux de testostérone ont des effets directs sur l'hyperglycémie ou si une carence en testostérone est causée par des maladies chroniques telles que le diabète de type 2 n'est pas encore entièrement comprise et doit être clarifiée.

Des études montrent que le lien entre l'hypogonadisme et le syndrome métabolique est bidirectionnel. D'une part, MetSy et l'obésité sont associés à un risque plus élevé d'hypogonadisme à l'avenir, mais d'autre part, de faibles niveaux de testostérone et de SHBG sont de puissants prédicteurs du développement de MetSy et du DT2. On suppose en outre que l'hypoandrogénie est un marqueur précoce des perturbations du métabolisme du glucose. De nombreuses études ont prouvé que de faibles niveaux de testostérone peuvent aggraver l'hyperglycémie et peuvent également détériorer d'autres paramètres métaboliques tels que les niveaux et la sensibilité à l'insuline, les niveaux de lipides, la teneur en graisse hépatique, myocardique et viscérale ou la composition corporelle en général. Tout récemment, l'ADA recommande de tester le déficit en testostérone (taux de testostérone du matin) chez tous les hommes atteints de DT2 présentant des symptômes ou des signes d'hypogonadisme, qui sont une diminution du désir sexuel ou un dysfonctionnement érectile.

Le traitement chez les hommes asymptomatiques est controversé. Il a été rapporté que la supplémentation en testostérone chez les hommes diabétiques atteints d'hypogonadisme augmentait la sensibilité à l'insuline et réduisait significativement l'HbA1c, ce qui a également été rapporté dans une étude observationnelle de longue durée incluant des hommes atteints de DT2 avec une amélioration du contrôle glycémique ainsi que d'autres paramètres cardiovasculaires et cardiométaboliques. De plus, le cholestérol total et LDL, ainsi que la lipoprotéine a ont été abaissés et la composition corporelle, la libido et la fonction sexuelle se sont améliorées, tandis que les fréquences d'événements indésirables (EI) ou d'EI graves entre les groupes étaient comparables après 6 mois d'application transdermique de testostérone. Ces résultats ont été corroborés par une revue systématique comprenant cinq ECR avec 350 hommes hypogonadiques diabétiques montrant des améliorations de la glycémie à jeun, de l'insuline à jeun, de l'HbA1c et des taux de triglycérides. Dans une étude récente, la dépression s'est avérée avoir des effets confondants avec un succès atténué dans la réduction du tour de taille, du poids et de l'indice de masse corporelle ainsi que des améliorations du contrôle glycémique chez les hommes souffrant de troubles psychiatriques. La testostérone est un régulateur important du tissu adipeux central et périphérique et présente de nombreux effets inhibiteurs tels que l'absorption des triglycérides dans le tissu adipeux ou l'activité de la lipoprotéine lipase, ainsi qu'une activité lipolytique plus élevée déclenchée par les récepteurs β-adrénergiques. Un ECR a révélé que chez les hommes atteints d'hypogonadisme, la masse grasse sous-cutanée diminue, la masse maigre et la sensibilité à l'insuline augmentent et l'expression des gènes de signalisation de l'insuline est régulée à la hausse après un traitement à la testostérone. De plus, les paramètres inflammatoires ainsi que les FFA diminuent après un traitement à la testostérone. Fait intéressant, dans cette étude, une diminution des lipides hépatiques dans le groupe de traitement a été constatée, ce qui n'était pas significatif sur une période de traitement de 24 semaines. Cependant, les groupes de traitement étaient inhomogènes en ce qui concerne la teneur initiale en lipides hépatiques, la teneur en lipides était relativement faible pour un collectif de sujets atteints de DT2 et la période de traitement était relativement courte. Un autre ECR récent a révélé des réductions significatives de l'HOMA-IR, de l'HbA1c de 0,94 ± 0,88 % et une augmentation de la dilatation médiée par le flux, ce qui indique une amélioration de la fonction endothéliale dans une population masculine hypogonadique souffrant d'obésité et de diabète.

Testostérone et risque cardiovasculaire :

L'influence de la testostérone sur les facteurs de risque cardiovasculaire n'est pas bien étudiée car les données prospectives manquent largement, mais les preuves montrent que l'application de testostérone chez les hommes n'augmente pas le risque cardiovasculaire. De plus, la carence en androgènes est associée à un risque plus élevé de mortalité cardiovasculaire. Des données épidémiologiques récentes suspectent la thérapie de remplacement de la testostérone d'augmenter le risque cardiovasculaire. Cependant, les experts de la FDA constatent que les données sont insuffisantes pour faire des suggestions claires et qu'il est nécessaire d'effectuer des essais cliniques évaluant la sécurité du remplacement de la testostérone chez les personnes à haut risque de risque cardiovasculaire, comme les hommes plus âgés, les hommes atteints de DT2 ou d'obésité. Après cette déclaration de la FDA, une étude observationnelle évaluée rétrospectivement avec plus de 80 000 anciens combattants de sexe masculin présentant de faibles niveaux de testostérone totale a été publiée, rapportant une réduction de la mortalité toutes causes confondues, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux chez les hommes bénéficiant d'une thérapie de remplacement de la testostérone. Une réduction de MACE a également été rapportée dans une autre étude chez des sujets masculins avec de faibles niveaux de testostérone remplacés par des niveaux normaux par rapport à ceux avec des niveaux bas persistants. Les hommes avec des niveaux élevés de testostérone avaient un risque MACE similaire, mais une tendance à un risque d'AVC plus élevé.

En particulier dans une population obèse atteinte de DT2 et d'hypogonadisme, la mortalité et la morbidité causées par la maladie coronarienne devraient être élevées, car la coronaropathie est la principale cause de décès chez les sujets atteints de DT2 et évolue souvent de manière asymptomatique jusqu'à ce qu'un infarctus ou une mort cardiaque subite se produise. Des études récentes menées sur le MPI (= imagerie de perfusion myocardique) chez des patients atteints de DT2 ont montré une prévalence plus élevée de MPI anormal, avec une ischémie plus étendue, par rapport aux sujets sans DT2. L'essai DIAD n'a pas montré de bénéfice dans la prévention des événements cardiaques comparant le dépistage MPI à intervalles réguliers à une population diabétique non dépistée jusqu'à près de 5 ans. Cependant, il reste incertain si les patients asymptomatiques atteints de diabète de type 2 bénéficient d'une revascularisation après l'identification d'une ischémie inductible, comme cela a été suggéré dans une analyse de base de données rétrospective antérieure et une petite étude pilote randomisée. Actuellement, chez les hommes obèses atteints d'hypogonadisme et de DT2, on ignore en grande partie si le remplacement de la testostérone a des effets sur la perfusion cardiaque. Selon les critères d'utilisation appropriés (AUC) pour la détection d'une évaluation du risque de cardiopathie ischémique stable, le MPI est une méthode de diagnostic potentielle pour détecter la maladie coronarienne à des stades de risque global élevé de maladie coronarienne [42]. Selon les critères NCEP ATP III, l'outil recommandé par l'AUC, le collectif de patients TEST2FUNC composé de sujets masculins souffrant d'hypogonadisme, de diabète sucré, de surpoids/obésité, d'hypertension et de dyslipidémie, présente un risque élevé de maladie coronarienne, car le diabète est considéré comme un Risque de coronaropathie équivalent et confère un risque élevé de nouvelle coronaropathie dans les 10 ans.

Objectif de l'étude :

Cette étude vise à étudier les effets directs du remplacement intramusculaire de la testostérone par rapport au placebo sur la modification de la teneur en graisse intrahépatique, de la teneur en graisse myocardique, de la teneur en graisse viscérale et abdominale ainsi que de la teneur en graisse pancréatique d'hommes mal contrôlés souffrant de DT2 et d'hypogonadisme secondaire. De plus, les effets de la testostérone sur le contrôle glycémique et la sécurité cardiovasculaire seront étudiés. L'effet de la testostérone sur la perfusion cardiaque sera testé dans ce collectif à haut risque.

Pour l'étude des effets à long terme, une extension en ouvert de l'étude de 2 années supplémentaires est prévue.