Wpływ undekanianu testosteronu w porównaniu z placebo na zawartość tłuszczu wewnątrzwątrobowego u mężczyzn z nadwagą/otyłych z T2DM lub stanem przedcukrzycowym i hipogonadyzmem (Test2Func)

Wstęp Na całym świecie narastają epidemie otyłości, zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2 i miażdżycy. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), przez długi czas niezauważana w środowisku metabolicznym, zaczyna być uznawana za schorzenie, które może mieć udział w patogenezie tych chorób. Poparcie dla tej hipotezy wyłania się z badań ujawniających, że NAFLD poprzedza manifestację zaburzeń metabolicznych. NAFLD obejmuje całe spektrum od nieewoluującego prostego stłuszczenia do postępującego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) z marskością lub bez marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego u osób bez odpowiedniego spożycia alkoholu. NAFLD jest istotnym problemem zdrowia publicznego ze względu na swoje obciążenie epidemiologiczne. Stanowi najczęstszą przewlekłą chorobę wątroby w populacji ogólnej i oczekuje się, że w przyszłości wzrośnie w wyniku starzenia się społeczeństwa, poprawy kontroli innych głównych przyczyn przewlekłej choroby wątroby oraz epidemii otyłości i cukrzycy. Częstość występowania NAFLD różni się w zależności od wieku, płci i pochodzenia etnicznego. W populacji ogólnej częstość występowania NAFLD wynosi około 25%, a zapadalność to 2 nowe przypadki/100 osób/rok. 2-3% osób w populacji ogólnej będzie cierpieć na NASH. Ponadto do 15-20% pacjentów z NASH może rozwinąć się marskość wątroby, a 30-40% tych pacjentów, u których rozwinie się marskość wątroby, może cierpieć z powodu śmiertelności związanej z wątrobą. NAFLD jest ściśle powiązany z zespołem metabolicznym. Zespół metaboliczny to stan charakteryzujący się zespołem zmian obejmujących nietolerancję glukozy/insulinooporność, otyłość brzuszną, aterogenną dyslipidemię (niskie stężenie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości i wysokie stężenie triglicerydów), podwyższone ciśnienie krwi, stan prozapalny i prozakrzepowy . Zwiększa zachorowalność i śmiertelność, zwłaszcza z powodu chorób układu krążenia. Dominującą hipotezą dotyczącą patogenezy NAFLD jest model „dwóch uderzeń”, w którym zasadniczą rolę odgrywają oporność na insulinę i hiperinsulinemia. Insulinooporność i hiperinsulinemia mają wieloraki wpływ na metabolizm lipidów w wątrobie i mogą prowadzić do gromadzenia się nadmiaru trójglicerydów w hepatocytach. Progresja do NASH pociąga za sobą „drugie uderzenie”, które uważa się za spowodowane stresem oksydacyjnym, regulacją w górę mediatorów stanu zapalnego i rozregulowaną apoptozą, co prowadzi do stanu zapalnego (wytwarzającego NASH) i zwłóknienia. Obecnie jedyną akceptowaną metodą leczenia NAFLD niezależnie od stadium jest modyfikacja stylu życia. Obejmują one utratę wagi poprzez połączenie zmniejszonego spożycia kalorii i zwiększonej aktywności fizycznej.

Uzasadnienie badania Wielu pacjentów na całym świecie cierpi na cukrzycę typu 2, a przewiduje się, że liczba ta gwałtownie wzrośnie w ciągu następnych dziesięcioleci. Chociaż można zaobserwować znaczny postęp w dziedzinie badań nad cukrzycą i nowych sposobów leczenia, należy znaleźć nowe podejścia do leczenia tej choroby i leżących u jej podstaw czynników ryzyka. Ponieważ mężczyźni i kobiety wykazują różnice specyficzne dla płci, zwłaszcza w czynnikach ryzyka T2DM, można rozważyć podejście uwzględniające płeć i płeć. Hormony płciowe mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju i prawdopodobnie leczeniu T2DM. U kobiet wyższe, ale u mężczyzn niższe niż normalnie stężenie testosteronu predysponuje do wyższego ryzyka cukrzycy, co świadczy o tym, że hormony płciowe i ich równowaga mają znaczenie w progresji choroby. Szczególnie u mężczyzn niski poziom testosteronu ma pogarszający się wpływ na poziom glukozy, co nasila się w przypadku otyłości, ponieważ zwiększa się aromatyzacja testosteronu do estrogenu. Dzięki temu mechanizmowi obserwuje się zmiany w homeostazie energetycznej, które prowadzą do zmian w akumulacji lipidów, jak opisano w przypadku otyłości trzewnej. Niedobór testosteronu jest związany ze wzrostem gromadzenia się tłuszczu trzewnego. Ponadto niedobór testosteronu jest związany z rozwojem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), dobrze znanego czynnika ryzyka progresji zespołu metabolicznego (MEtSy), T2DM i chorób sercowo-naczyniowych. Zatem zastąpienie testosteronu może być skutecznym sposobem leczenia otyłości u mężczyzn z hipogonadyzmem i przeciwdziałania dalszemu postępowi MEtSy, T2DM lub chorób sercowo-naczyniowych, głównie spowodowanego nagromadzeniem tłuszczu trzewnego i NAFLD, i może poprawić jakość życia.

Testosteron i zmiany w metabolizmie:

To, czy niski poziom testosteronu ma bezpośredni wpływ na hiperglikemię, czy też niedobór testosteronu jest spowodowany chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca typu 2, nie jest jeszcze w pełni poznane i wymaga dalszych wyjaśnień.

Badania pokazują, że związek między hipogonadyzmem a zespołem metabolicznym jest dwukierunkowy. Z jednej strony MetSy i otyłość wiążą się z większym ryzykiem hipogonadyzmu w przyszłości, ale z drugiej strony niski poziom testosteronu i poziom SHBG są silnymi predyktorami rozwoju MetSy i T2DM. Przypuszcza się ponadto, że hipoandrogenizm jest wczesnym markerem zaburzeń metabolizmu glukozy. Wiele badań wykazało, że niski poziom testosteronu może nasilać hiperglikemię, a także może pogarszać inne parametry metaboliczne, takie jak poziom i wrażliwość na insulinę, poziom lipidów, zawartość tłuszczu w wątrobie, mięśniu sercowym i trzewnym lub ogólnie skład ciała. Niedawno ADA zaleca wykonanie testu na niedobór testosteronu (poranny poziom testosteronu) u wszystkich mężczyzn z cukrzycą typu 2 z objawami lub oznakami hipogonadyzmu, którymi są zmniejszone pożądanie seksualne lub zaburzenia erekcji.

Leczenie bezobjawowych mężczyzn jest kontrowersyjne. Donoszono, że suplementacja testosteronu u mężczyzn z cukrzycą i hipogonadyzmem zwiększa wrażliwość na insulinę i znacząco obniża HbA1c, co odnotowano również w długotrwałym badaniu obserwacyjnym obejmującym mężczyzn z cukrzycą typu 2, z poprawą kontroli glikemii, a także innych parametrów sercowo-naczyniowych i kardiometabolicznych. Ponadto poziom cholesterolu całkowitego i LDL, a także lipoproteiny a uległy obniżeniu, a skład ciała, libido i funkcje seksualne uległy poprawie, podczas gdy częstość zdarzeń niepożądanych (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych między grupami była porównywalna po 6 miesiącach stosowania przezskórnego testosteronu. Wyniki te zostały potwierdzone w przeglądzie systematycznym obejmującym pięć RCT z udziałem 350 mężczyzn z hipogonadyzmem cukrzycowym, wykazujących poprawę poziomu glukozy na czczo, insuliny na czczo, HbA1c i trójglicerydów. W niedawnym badaniu stwierdzono, że depresja ma zakłócające skutki, zmniejszając sukces w zmniejszaniu obwodu talii, wagi i wskaźnika masy ciała, a także poprawiając kontrolę glikemii u mężczyzn z zaburzeniami psychicznymi. Testosteron jest ważnym regulatorem centralnej i obwodowej tkanki tłuszczowej i wykazuje wiele działań hamujących, takich jak wychwyt triglicerydów w tkance tłuszczowej czy aktywność lipazy lipoproteinowej, a także wyższą aktywność lipolityczną wyzwalaną przez receptory β-adrenergiczne. RCT wykazało, że u mężczyzn z hipogonadyzmem podskórna masa tłuszczowa zmniejsza się, masa beztłuszczowa i wrażliwość na insulinę wzrastają, a ekspresja genów sygnalizacyjnych insuliny jest zwiększona po leczeniu testosteronem. Ponadto parametry stanu zapalnego oraz WKT zmniejszają się po leczeniu testosteronem. Co ciekawe, w tym badaniu stwierdzono spadek lipidów wątrobowych w grupie leczonej, który nie był znaczący w 24-tygodniowym okresie leczenia. Jednak grupy leczone były niejednorodne pod względem wyjściowej zawartości lipidów w wątrobie, zawartość lipidów była stosunkowo niska w grupie pacjentów z T2DM, a okres leczenia był stosunkowo krótki. W innym niedawnym badaniu z randomizacją stwierdzono istotne zmniejszenie wartości HOMA-IR, HbA1c o 0,94 ± 0,88% oraz wzrost poszerzenia zależnego od przepływu, co wskazuje na poprawę funkcji śródbłonka w populacji mężczyzn z hipogonadyzmem i otyłością oraz cukrzycą.

Testosteron i ryzyko sercowo-naczyniowe:

Wpływ testosteronu na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego nie jest dobrze zbadany, ponieważ brakuje prospektywnych danych, ale dowody wskazują, że stosowanie testosteronu u mężczyzn nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponadto niedobór androgenów wiąże się z wyższym ryzykiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Najnowsze dane epidemiologiczne sugerują, że terapia zastępcza testosteronem może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Jednak eksperci FDA uważają, że dane są niewystarczające, aby sformułować jasne sugestie i że istnieje potrzeba badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo zastępczej terapii testosteronem u osób z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak starsi mężczyźni, mężczyźni z cukrzycą typu 2 lub otyli. Po tym oświadczeniu FDA opublikowano retrospektywnie oceniane badanie obserwacyjne z udziałem ponad 80 000 weteranów płci męskiej z udokumentowanym niskim całkowitym poziomem testosteronu, w którym wykazano zmniejszenie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu u mężczyzn stosujących terapię zastępczą testosteronem. Zmniejszenie MACE odnotowano również w kolejnym badaniu z udziałem mężczyzn z niskim poziomem testosteronu zastąpionym normalnym poziomem w porównaniu z tymi z utrzymującym się niskim poziomem. Mężczyźni z wysokim poziomem testosteronu mieli podobne ryzyko MACE, ale tendencję do wyższego ryzyka udaru mózgu.

Oczekuje się, że zwłaszcza w otyłej populacji z cukrzycą typu 2 i hipogonadyzmem śmiertelność i zachorowalność spowodowana chorobą wieńcową będzie wysoka, ponieważ CAD jest główną przyczyną śmierci osób z cukrzycą typu 2 i często postępuje bezobjawowo aż do wystąpienia zawału serca lub nagłej śmierci sercowej. Niedawno przeprowadzone badania MPI (=obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego) u pacjentów z T2DM wykazały częstsze występowanie nieprawidłowego MPI, z bardziej rozległym niedokrwieniem, w porównaniu z pacjentami bez T2DM. Badanie DIAD nie wykazało żadnych korzyści w zapobieganiu zdarzeniom sercowym, porównując skrining MPI w regularnych odstępach czasu z niebadaną populacją chorych na cukrzycę przez prawie 5 lat. Pozostaje jednak niepewne, czy bezobjawowi pacjenci z cukrzycą typu 2 odnoszą korzyści z rewaskularyzacji po rozpoznaniu indukowalnego niedokrwienia, jak sugerowano we wcześniejszej retrospektywnej analizie bazy danych i małym randomizowanym badaniu pilotażowym. Obecnie u otyłych mężczyzn z hipogonadyzmem i T2DM w dużej mierze nie wiadomo, czy zastąpienie testosteronu ma jakikolwiek wpływ na perfuzję serca. Zgodnie z odpowiednimi kryteriami stosowania (AUC) do wykrywania oceny ryzyka stabilnej choroby niedokrwiennej serca MPI jest potencjalną metodą diagnostyczną do wykrywania CHD w stadiach wysokiego globalnego ryzyka choroby wieńcowej [42]. Zgodnie z kryteriami NCEP ATP III, zalecanym narzędziem AUC, grupa pacjentów TEST2FUNC obejmująca pacjentów płci męskiej z hipogonadyzmem, cukrzycą, nadwagą/otyłością, nadciśnieniem i dyslipidemią jest narażona na wysokie ryzyko choroby niedokrwiennej serca, ponieważ cukrzyca jest postrzegana jako Ryzyko CHD równoważne i odpowiada wysokiemu ryzyku wystąpienia nowej CHD w ciągu 10 lat.

Cel badania:

To badanie ma na celu zbadanie bezpośredniego wpływu domięśniowego zastąpienia testosteronu w porównaniu z placebo na zmianę zawartości tłuszczu wewnątrzwątrobowego, zawartości tłuszczu w mięśniu sercowym, zawartości tłuszczu trzewnego i brzusznego, a także zawartości tłuszczu trzustkowego u słabo kontrolowanych mężczyzn cierpiących na T2DM i wtórny hipogonadyzm. Ponadto zbadany zostanie wpływ testosteronu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe. Wpływ testosteronu na perfuzję serca zostanie przetestowany w grupie wysokiego ryzyka.

W celu zbadania skutków długoterminowych planowane jest otwarte przedłużenie badania o dodatkowe 2 lata.