Effecten van testosteronundecanoaat versus placebo op intrahepatisch vetgehalte bij mannen met overgewicht / obesitas met T2DM of prediabetes en hypogonadisme (Test2Func)

Achtergrond De epidemieën van obesitas, metabool syndroom, diabetes type 2 en atherosclerose nemen wereldwijd toe. Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), lange tijd onopgemerkt gebleven op metabolisch gebied, wordt steeds meer erkend als een aandoening die mogelijk betrokken is bij de pathogenese van deze ziekten. Ondersteuning voor deze hypothese komt naar voren uit studies die onthullen dat NAFLD voorafgaat aan de manifestatie van de metabole stoornissen. NAFLD omvat het hele spectrum van niet-evolutieve eenvoudige steatose tot progressieve niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) met/zonder cirrose en hepatocellulair carcinoom bij personen zonder relevante alcoholconsumptie. NAFLD is een relevant probleem in de volksgezondheid vanwege de epidemiologische last ervan. Het vertegenwoordigt de meest voorkomende chronische leverziekte in de algemene bevolking en zal naar verwachting in de toekomst toenemen als gevolg van een vergrijzende bevolking, de verbeterde controle van andere belangrijke oorzaken van chronische leverziekte en de epidemieën van obesitas en diabetes. De prevalentie van NAFLD varieert afhankelijk van leeftijd, geslacht en etniciteit. In de algemene bevolking is de prevalentie van NAFLD ongeveer 25% en de incidentie is twee nieuwe gevallen/100 mensen/jaar. 2-3% van de individuen in de algemene bevolking zal aan NASH lijden. Bovendien kan tot 15-20% van de patiënten met NASH cirrose ontwikkelen en kan 30-40% van deze patiënten die cirrose ontwikkelen lijden aan levergerelateerde mortaliteit. NAFLD is nauw verbonden met het metabool syndroom. Het metabool syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door een cluster van veranderingen waaronder glucose-intolerantie/insulineresistentie, abdominale obesitas, atherogene dyslipidemie (lage concentraties lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid en hoge concentraties triglyceriden), verhoogde bloeddruk, een pro-inflammatoire en een protrombotische toestand. . Het verhoogt de morbiditeit en mortaliteit, vooral als gevolg van hart- en vaatziekten. De heersende hypothese voor NAFLD-pathogenese is het 'two-hit'-model, waarbij insulineresistentie en hyperinsulinemie een essentiële rol spelen. Insulineresistentie en hyperinsulinemie hebben een overvloed aan effecten op het vetmetabolisme in de lever en kunnen leiden tot ophoping van overtollige triglyceriden in hepatocyten. De progressie naar NASH brengt een 'tweede hit' met zich mee, waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van oxidatieve stress, opwaartse regulatie van ontstekingsmediatoren en ontregelde apoptose, resulterend in ontsteking (waardoor NASH wordt geproduceerd) en fibrose. Momenteel is de enige geaccepteerde behandeling voor NAFLD, ongeacht het stadium, aanpassingen aan de levensstijl. Deze omvatten gewichtsverlies door een combinatie van verminderde calorie-inname en verhoogde fysieke activiteit.

Onderzoeksredenen Wereldwijd lijden veel patiënten aan type 2-diabetes en voor de komende decennia wordt een sterk stijgend aantal voorspeld. Hoewel er veel vooruitgang is te zien op het gebied van onderzoek naar diabetes en nieuwe behandelingsmodaliteiten, moeten er nieuwe benaderingen worden gevonden om de ziekte en de onderliggende risicofactoren te genezen. Aangezien mannen en vrouwen seksespecifieke verschillen vertonen, met name wat betreft risicofactoren van T2DM, kan een sekse- en gendersensitieve benadering worden overwogen. Geslachtshormonen spelen mogelijk een belangrijke rol bij het ontstaan ​​en mogelijk de behandeling van T2DM. Bij vrouwen hoger maar bij mannen lager dan normale testosteronconcentraties predisponeren voor een hoger risico op diabetes, wat duidelijk maakt dat geslachtshormonen en geslachtshormoonevenwicht relevant zijn bij ziekteprogressie. Vooral bij mannen hebben lage testosteronspiegels een verslechterend effect op de glucosespiegels, die verergeren bij obesitas omdat de aromatisering van testosteron naar oestrogeen wordt versterkt. Als gevolg van dit mechanisme worden veranderingen in de energiehomeostase gerapporteerd die leiden tot veranderingen in de accumulatie van lipiden, zoals beschreven voor viscerale obesitas. Een tekort aan testosteron is gerelateerd aan een toename van de accumulatie van visceraal vet. Bovendien wordt een tekort aan testosteron in verband gebracht met de ontwikkeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), een bekende risicofactor voor de progressie van het metabool syndroom (MEtSy), T2DM en hart- en vaatziekten. Testosteronvervanging zou dus een succesvolle manier kunnen zijn bij hypogonadale mannen om obesitas te behandelen en de verdere progressie van METSy, T2DM of hart- en vaatziekten, voornamelijk veroorzaakt door viscerale vetophoping en NAFLD, tegen te gaan en de kwaliteit van leven te verbeteren.

Testosteron en veranderingen in de stofwisseling:

Of lage testosteronspiegels directe effecten hebben op hyperglykemie of dat een tekort aan testosteron wordt veroorzaakt door chronische ziekten zoals diabetes type 2, is nog niet volledig duidelijk en moet verder worden verduidelijkt.

Studies tonen aan dat het verband tussen hypogonadisme en het metabool syndroom bidirectioneel is. Aan de ene kant worden MetSy en obesitas geassocieerd met een hoger risico op hypogonadisme in de toekomst, maar aan de andere kant zijn lage testosteronspiegels en SHBG-spiegels sterke voorspellers voor de ontwikkeling van MetSy en T2DM. Verder wordt verondersteld dat hypoandrogenisme een vroege marker is voor verstoringen in het glucosemetabolisme. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat lage testosteronspiegels hyperglykemie kunnen verergeren en ook andere metabole parameters kunnen verslechteren, zoals insulinespiegels en gevoeligheid, lipidenniveaus, lever-, myocard- en visceraal vetgehalte of lichaamssamenstelling in het algemeen. Onlangs heeft de ADA aanbevolen om te testen op testosterondeficiëntie (ochtendtestosteronniveaus) bij alle mannen met T2DM met symptomen of tekenen van hypogonadisme, zoals een verminderd seksueel verlangen of erectiestoornissen.

Behandeling bij asymptomatische mannen is controversieel. Van suppletie van testosteron bij diabetische mannen met hypogonadisme werd gemeld dat het de insulinegevoeligheid verhoogt en HbA1c aanzienlijk verlaagt, wat ook werd gemeld in een langdurige observationele studie met mannen met T2DM met een verbetering van de glykemische controle en andere cardiovasculaire en cardiometabolische parameters. Bovendien waren het totale en LDL-cholesterol, evenals lipoproteïne a verlaagd, en verbeterden de lichaamssamenstelling, het libido en de seksuele functie, terwijl de frequenties van bijwerkingen (AE's) of ernstige bijwerkingen tussen groepen vergelijkbaar waren na 6 maanden transdermale toediening van testosteron. Deze resultaten werden bevestigd door een systematische review, waaronder vijf RCT's met 350 diabetische hypogonadale mannen die verbeteringen lieten zien in nuchtere glucose-, nuchtere insuline-, HbA1c- en triglyceridenspiegels. In een recente studie bleek depressie verstorende effecten te hebben met verminderd succes bij het verminderen van de tailleomtrek, het gewicht en de body mass index, evenals verbeteringen in de glykemische controle bij mannen met psychiatrische stoornissen. Testosteron is een belangrijke regulator van centraal en perifeer vetweefsel en vertoont veel remmende effecten, zoals de opname van triglyceriden in vetweefsel of lipoproteïnelipase-activiteit, evenals een hogere lipolytische activiteit veroorzaakt door β-adrenerge receptoren. Een RCT ontdekte dat bij mannen met hypogonadisme de onderhuidse vetmassa afneemt, de vetvrije massa en de insulinegevoeligheid toenemen en dat de expressie van insulinesignaleringsgenen wordt opgereguleerd na behandeling met testosteron. Bovendien nemen ontstekingsparameters en FFA af na behandeling met testosteron. Interessant is dat in deze studie een afname van leverlipiden in de behandelingsgroep werd gevonden, die niet significant was in een behandelingsperiode van 24 weken. De behandelingsgroepen waren echter inhomogeen wat betreft het uitgangslipidengehalte in de lever, het lipidengehalte was relatief laag voor een collectief proefpersonen met T2DM en de behandelingsperiode was relatief kort. Een andere recente RCT vond significante reducties in HOMA-IR, HbA1c met 0,94 ± 0,88% en een toename in door stroming gemedieerde dilatatie, wat wijst op een verbeterde endotheliale functie in een hypogonadale mannelijke populatie met obesitas en diabetes.

Testosteron en cardiovasculair risico:

De invloed van testosteron op cardiovasculaire risicofactoren is niet goed onderzocht, aangezien prospectieve gegevens op grote schaal ontbreken, maar er zijn aanwijzingen dat toepassing van testosteron bij mannen het cardiovasculaire risico niet verhoogt. Bovendien wordt androgeendeficiëntie geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire mortaliteit. Recente epidemiologische gegevens vermoeden dat testosteronvervangende therapie het cardiovasculaire risico verhoogt. FDA-experts vinden echter dat er onvoldoende gegevens zijn om duidelijke suggesties te doen en dat er behoefte is aan klinische onderzoeken om de veiligheid van testosteronvervanging te beoordelen bij mensen met een hoog risico op cardiovasculair risico, zoals oudere mannen, mannen met T2DM of obesitas. Na deze FDA-verklaring werd een retrospectief beoordeelde observationele studie gepubliceerd met meer dan 80.000 mannelijke veteranen met gedocumenteerde lage totale testosteronniveaus, waarin een vermindering van sterfte door alle oorzaken, hartinfarct en beroerte bij mannen met testosteronvervangingstherapie werd gemeld. Een vermindering van MACE werd ook gemeld in een ander onderzoek bij mannelijke proefpersonen met lage testosteronspiegels die werden vervangen door normale niveaus in vergelijking met degenen met aanhoudend lage niveaus. Mannen met hoge testosteronniveaus hadden een vergelijkbaar MACE-risico, maar een trend voor een hoger risico op een beroerte.

Vooral in een zwaarlijvige populatie met T2DM en hypogonadisme wordt verwacht dat de mortaliteit en morbiditeit als gevolg van coronaire hartziekte hoog zal zijn, aangezien CAD de belangrijkste doodsoorzaak is bij personen met T2DM en vaak asymptomatisch verloopt totdat een infarct of plotselinge hartdood optreedt. Recent uitgevoerde MPI-onderzoeken (=myocardial perfusion imaging) bij T2DM-patiënten hebben een hogere prevalentie van abnormale MPI, met uitgebreidere ischemie, aangetoond in vergelijking met proefpersonen zonder T2DM. De DIAD-studie toonde geen enkel voordeel bij het voorkomen van cardiale gebeurtenissen, waarbij MPI-screening met regelmatige tussenpozen werd vergeleken met een niet-gescreende diabetespopulatie tot bijna 5 jaar. Het blijft echter onzeker of asymptomatische patiënten met diabetes type 2 baat hebben bij revascularisatie na de identificatie van induceerbare ischemie, zoals werd gesuggereerd in een eerdere retrospectieve database-analyse en een kleine gerandomiseerde pilotstudie. Momenteel is het bij zwaarlijvige mannen met hypogonadisme en T2DM grotendeels onbekend of testosteronvervanging enig effect heeft op de hartperfusie. Volgens de juiste gebruikscriteria (AUC) voor de detectie is een risicobeoordeling van stabiele ischemische hartziekte MPI een potentiële diagnostische methode om CHZ te detecteren in stadia van een hoog risico op globale coronaire hartziekte [42]. Volgens de NCEP ATP III-criteria, de aanbevolen tool van de AUC, het patiëntencollectief van TEST2FUNC met mannelijke proefpersonen met hypogonadisme, diabetes mellitus, overgewicht/obesitas, hypertensie en dyslipidemie lopen een hoog risico op coronaire hartziekten, aangezien diabetes wordt gezien als een AHA risico-equivalent en leidt tot een hoog risico op nieuwe AHA binnen 10 jaar.

Studiedoel:

Deze studie wil de directe effecten onderzoeken van intramusculaire testosteronvervanging versus placebo bij het veranderen van het intrahepatische vetgehalte, het myocardiale vetgehalte, het visceraal en abdominaal vetgehalte, evenals het pancreasvetgehalte van slecht gecontroleerde mannen die lijden aan T2DM en secundair hypogonadisme. Verder zullen de effecten van testosteron op glykemische controle en cardiovasculaire veiligheid worden onderzocht. In dit hoogrisicocollectief wordt het effect van testosteron op de hartperfusie getest.

Voor het bestuderen van langetermijneffecten is een open-label verlenging van de studie met nog eens 2 jaar beoogd.