Efectos del undecanoato de testosterona frente al placebo sobre el contenido de grasa intrahepática en hombres con sobrepeso/obesidad con DM2 o prediabetes e hipogonadismo (Test2Func)

Antecedentes Las epidemias de obesidad, síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y aterosclerosis están aumentando en todo el mundo. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), durante mucho tiempo desapercibida en el campo metabólico, se está reconociendo como una condición posiblemente involucrada en la patogénesis de estas enfermedades. El apoyo a esta hipótesis surge de estudios que revelan que NAFLD precede a la manifestación de los trastornos metabólicos. La EHGNA incluye todo el espectro desde la esteatosis simple no evolutiva hasta la esteatohepatitis no alcohólica progresiva (EHNA) con/sin cirrosis y hepatocarcinoma en individuos sin consumo relevante de alcohol. La EHGNA es un tema relevante en salud pública por su carga epidemiológica. Representa la enfermedad hepática crónica más común en la población general y se espera que aumente en el futuro como resultado del envejecimiento de la población, la mejora del control de otras causas importantes de enfermedad hepática crónica y las epidemias de obesidad y diabetes. La prevalencia de NAFLD varía según la edad, el género y el origen étnico. En la población general, la prevalencia de NAFLD es de alrededor del 25% y la incidencia es de dos casos nuevos/100 personas/año. 2-3% de las personas en la población general sufrirán de NASH. Además, hasta el 15-20% de los pacientes con NASH pueden desarrollar cirrosis y el 30-40% de estos pacientes que desarrollan cirrosis pueden sufrir mortalidad relacionada con el hígado. NAFLD está estrechamente asociado con el síndrome metabólico. El síndrome metabólico es una condición caracterizada por un conjunto de alteraciones que incluyen intolerancia a la glucosa/resistencia a la insulina, obesidad abdominal, dislipidemia aterogénica (bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad-colesterol y altas concentraciones de triglicéridos), presión arterial elevada, un estado proinflamatorio y protrombótico . Aumenta la morbilidad y la mortalidad, especialmente por enfermedades cardiovasculares. La hipótesis prevaleciente para la patogenia de NAFLD es el modelo de "dos golpes", en el que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia desempeñan funciones esenciales. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia tienen una plétora de efectos sobre el metabolismo de los lípidos hepáticos y pueden conducir a la acumulación de un exceso de triglicéridos en los hepatocitos. La progresión a NASH implica un "segundo golpe", que se cree que se debe al estrés oxidativo, la regulación positiva de los mediadores inflamatorios y la apoptosis desregulada, lo que da como resultado inflamación (que produce NASH) y fibrosis. Actualmente, el único tratamiento aceptado para NAFLD, independientemente de la etapa, son las modificaciones del estilo de vida. Estos incluyen la pérdida de peso mediante una combinación de disminución de la ingesta calórica y aumento de la actividad física.

Justificación del estudio Muchos pacientes en todo el mundo sufren de diabetes tipo 2 y se prevé un aumento pronunciado en las próximas décadas. Aunque se puede ver un gran progreso en el campo de la investigación diabética y las nuevas modalidades de tratamiento, se deben encontrar nuevos enfoques para curar la enfermedad y los factores de riesgo subyacentes. Dado que los hombres y las mujeres muestran diferencias específicas de sexo, especialmente en los factores de riesgo de DM2, se podría considerar un enfoque sensible al sexo y al género. Las hormonas sexuales podrían desempeñar un papel importante en el desarrollo y posiblemente en el tratamiento de la DM2. En mujeres, pero en hombres, concentraciones de testosterona más bajas de lo normal predisponen a un mayor riesgo de diabetes, lo que hace evidente que las hormonas sexuales y el equilibrio de las hormonas sexuales son relevantes en la progresión de la enfermedad. Especialmente en los hombres, los niveles bajos de testosterona tienen efectos de deterioro en los niveles de glucosa, lo que se agrava en la obesidad a medida que aumenta la aromatización de testosterona a estrógeno. Debido a este mecanismo, se informan cambios en la homeostasis energética que conducen a cambios en la acumulación de lípidos, como se describe para la obesidad visceral. La deficiencia de testosterona está relacionada con aumentos en la acumulación de grasa visceral. Además, la deficiencia de testosterona está asociada con el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), un factor de riesgo bien conocido para la progresión del síndrome metabólico (MEtSy), la DM2 y la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, el reemplazo de testosterona podría ser una forma exitosa en los hombres con hipogonadismo para tratar la obesidad y contrarrestar la progresión adicional de MEtSy, T2DM o enfermedad cardiovascular impulsada principalmente por la acumulación de grasa visceral y NAFLD y puede mejorar la calidad de vida.

Testosterona y cambios en el metabolismo:

Aún no se comprende completamente si los niveles bajos de testosterona tienen efectos directos sobre la hiperglucemia o si la deficiencia de testosterona es causada por enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 y necesita más aclaraciones.

Los estudios muestran que el vínculo entre el hipogonadismo y el síndrome metabólico es bidireccional. Por un lado, MetSy y la obesidad están asociados con un mayor riesgo de hipogonadismo en el futuro, pero por otro lado, los niveles bajos de testosterona y los niveles de SHBG son fuertes predictores para el desarrollo de MetSy y T2DM. Además, se plantea la hipótesis de que el hipoandrogenismo es un marcador temprano de alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Muchos estudios han demostrado que los niveles bajos de testosterona pueden agravar la hiperglucemia y también pueden deteriorar otros parámetros metabólicos como los niveles y la sensibilidad a la insulina, los niveles de lípidos, el contenido de grasa hepática, miocárdica y visceral o la composición corporal en general. Recientemente, la ADA recomienda evaluar la deficiencia de testosterona (niveles matutinos de testosterona) en todos los hombres con DM2 con síntomas o signos de hipogonadismo, que son disminución del deseo sexual o disfunción eréctil.

El tratamiento en hombres asintomáticos es controvertido. Se informó que la suplementación con testosterona en hombres diabéticos con hipogonadismo aumenta la sensibilidad a la insulina y reduce significativamente la HbA1c, lo que también se informó en un estudio observacional a largo plazo que incluyó a hombres con DM2 con una mejora del control glucémico y otros parámetros cardiovasculares y cardiometabólicos. Además, se redujeron el colesterol total y LDL, así como la lipoproteína a, y mejoraron la composición corporal, la libido y la función sexual, mientras que las frecuencias de eventos adversos (EA) o EA graves entre los grupos fueron comparables después de 6 meses de aplicación transdérmica de testosterona. Estos resultados fueron corroborados por una revisión sistemática que incluyó cinco ECA con 350 hombres diabéticos hipogonadales que mostraron mejoras en los niveles de glucosa en ayunas, insulina en ayunas, HbA1c y triglicéridos. En un estudio reciente, se descubrió que la depresión tiene efectos confusos con un éxito aliviado en la reducción de la circunferencia de la cintura, el peso y el índice de masa corporal, así como mejoras en el control glucémico en hombres con trastornos psiquiátricos. La testosterona es un importante regulador del tejido adiposo central y periférico y muestra muchos efectos inhibidores, como la captación de triglicéridos en el tejido graso o la actividad de la lipoproteína lipasa, así como una mayor actividad lipolítica desencadenada por los receptores β-adrenérgicos. Un RCT encontró que en los hombres con hipogonadismo la masa grasa subcutánea disminuye, la masa magra y la sensibilidad a la insulina aumentan y la expresión de los genes de señalización de la insulina aumenta después del tratamiento con testosterona. Además, los parámetros inflamatorios y los FFA disminuyen después del tratamiento con testosterona. Curiosamente, en este estudio se encontró una disminución de los lípidos hepáticos en el grupo de tratamiento, que no fue significativa en un período de tratamiento de 24 semanas. Sin embargo, los grupos de tratamiento no eran homogéneos en cuanto al contenido de lípidos hepáticos basales, el contenido de lípidos era relativamente bajo para un grupo de sujetos con DM2 y el período de tratamiento era relativamente corto. Otro ECA reciente encontró reducciones significativas en HOMA-IR, HbA1c en un 0,94 ± 0,88 % y un aumento en la dilatación mediada por flujo, lo que indica una función endotelial mejorada en una población masculina hipogonadal con obesidad y diabetes.

Testosterona y riesgo cardiovascular:

La influencia de la testosterona en los factores de riesgo cardiovascular no está bien investigada ya que faltan muchos datos prospectivos, pero la evidencia muestra que la aplicación de testosterona en los hombres no aumenta el riesgo cardiovascular. Además, la deficiencia de andrógenos se asocia con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. Datos epidemiológicos recientes sospechan que la terapia de reemplazo de testosterona aumenta el riesgo cardiovascular. Sin embargo, los expertos de la FDA encuentran que los datos son insuficientes para hacer sugerencias claras y que se necesitan ensayos clínicos que evalúen la seguridad del reemplazo de testosterona en personas con alto riesgo cardiovascular, como hombres mayores, hombres con DM2 u obesidad. Después de esta declaración de la FDA, se publicó un estudio observacional evaluado retrospectivamente con más de 80000 veteranos masculinos con niveles bajos de testosterona total documentados que informan una reducción de la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en hombres con terapia de reemplazo de testosterona. También se informó una reducción de MACE en un estudio adicional en sujetos masculinos con niveles bajos de testosterona sustituidos por niveles normales en comparación con aquellos con niveles bajos persistentes. Los hombres con niveles altos de testosterona tenían un riesgo similar de MACE pero una tendencia a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.

Especialmente en una población obesa con DM2 e hipogonadismo, se espera que la mortalidad y la morbilidad causadas por la enfermedad de las arterias coronarias sean altas, ya que la CAD es la principal causa de muerte en sujetos con DM2 y, a menudo, progresa asintomática hasta que se produce un infarto o una muerte súbita cardíaca. Estudios recientes de MPI (=imágenes de perfusión miocárdica) en pacientes con DM2 han mostrado una mayor prevalencia de MPI anormal, con isquemia más extensa, en comparación con sujetos sin DM2. El ensayo DIAD no mostró ningún beneficio en la prevención de eventos cardíacos al comparar el cribado MPI a intervalos regulares con una población diabética no cribada hasta casi 5 años. Sin embargo, sigue siendo incierto si los pacientes asintomáticos con diabetes tipo 2 se benefician de la revascularización después de la identificación de isquemia inducible, como se sugirió en un análisis retrospectivo previo de la base de datos y en un pequeño estudio piloto aleatorizado. Actualmente, en hombres obesos con hipogonadismo y DMT2, se desconoce en gran medida si el reemplazo de testosterona tiene algún efecto sobre la perfusión cardíaca. De acuerdo con los criterios de uso apropiado (AUC) para la detección, una evaluación de riesgo de cardiopatía isquémica estable MPI es un método de diagnóstico potencial para detectar CC en etapas de alto riesgo global de enfermedad arterial coronaria [42]. De acuerdo con los criterios NCEP ATP III, la herramienta recomendada de AUC, el colectivo de pacientes de TEST2FUNC que incluye sujetos masculinos con hipogonadismo, diabetes mellitus, sobrepeso/obesidad, hipertensión y dislipidemia tienen un alto riesgo de enfermedad coronaria, ya que la diabetes se considera un Equivalente al riesgo de cardiopatía coronaria y confiere un alto riesgo de nueva cardiopatía coronaria en un plazo de 10 años.

Objetivo del estudio:

Este estudio quiere investigar los efectos directos del reemplazo de testosterona intramuscular versus placebo en el cambio del contenido de grasa intrahepática, el contenido de grasa miocárdica, el contenido de grasa visceral y abdominal, así como el contenido de grasa pancreática de hombres mal controlados que padecen DM2 e hipogonadismo secundario. Además, se investigarán los efectos de la testosterona sobre el control glucémico y la seguridad cardiovascular. El efecto de la testosterona sobre la perfusión cardíaca se probará en este colectivo de alto riesgo.

Para estudiar los efectos a largo plazo, se prevé una extensión abierta del estudio por 2 años adicionales.