Влияние тестостерона ундеканоата по сравнению с плацебо на внутрипеченочное содержание жира у мужчин с избыточным весом/ожирением, страдающих СД2 или предиабетом и гипогонадизмом (Test2Func)

Исходная информация Эпидемии ожирения, метаболического синдрома, диабета 2 типа и атеросклероза увеличиваются во всем мире. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), долгое время остававшаяся незамеченной в метаболической сфере, становится признанной как состояние, возможно участвующее в патогенезе этих заболеваний. Подтверждение этой гипотезы подтверждается исследованиями, показывающими, что НАЖБП предшествует проявлению метаболических нарушений. НАЖБП включает весь спектр от неэволютивного простого стеатоза до прогрессирующего неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с/без цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у лиц, не употребляющих алкоголь. НАЖБП является актуальной проблемой общественного здравоохранения в связи с ее эпидемиологическим бременем. Он представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание печени среди населения в целом, и ожидается, что в будущем оно будет увеличиваться в результате старения населения, улучшения контроля над другими основными причинами хронического заболевания печени и эпидемий ожирения и диабета. Распространенность НАЖБП зависит от возраста, пола и этнической принадлежности. В общей популяции распространенность НАЖБП составляет около 25%, а заболеваемость составляет два новых случая на 100 человек в год. 2-3% людей в общей популяции страдают от НАСГ. Кроме того, у 15-20% пациентов с НАСГ может развиться цирроз печени, а у 30-40% этих пациентов, у которых развивается цирроз печени, может наблюдаться смертность, связанная с поражением печени. НАЖБП тесно связана с метаболическим синдромом. Метаболический синдром — это состояние, характеризующееся комплексом изменений, включая непереносимость глюкозы/резистентность к инсулину, абдоминальное ожирение, атерогенную дислипидемию (низкие концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и высокие концентрации триглицеридов), повышенное артериальное давление, провоспалительное и протромботическое состояние. . Это увеличивает заболеваемость и смертность, особенно из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Преобладающей гипотезой патогенеза НАЖБП является модель «двух ударов», в которой существенную роль играют резистентность к инсулину и гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия оказывают множество эффектов на метаболизм липидов в печени и могут приводить к накоплению избытка триглицеридов в гепатоцитах. Прогрессирование до НАСГ влечет за собой «второй удар», который, как полагают, связан с окислительным стрессом, активацией медиаторов воспаления и нарушением регуляции апоптоза, что приводит к воспалению (вызывающему НАСГ) и фиброзу. В настоящее время единственным приемлемым методом лечения НАЖБП независимо от стадии является изменение образа жизни. К ним относятся потеря веса за счет сочетания снижения потребления калорий и повышения физической активности.

Обоснование исследования Многие пациенты во всем мире страдают сахарным диабетом 2 типа, и прогнозируется резкий рост их числа в ближайшие десятилетия. Несмотря на значительный прогресс в области исследований диабета и новых методов лечения, необходимо найти новые подходы к излечению этого заболевания и лежащих в его основе факторов риска. Поскольку у мужчин и женщин наблюдаются половые различия, особенно в факторах риска СД2, можно рассмотреть подход, учитывающий пол и гендер. Половые гормоны могут играть важную роль в развитии и, возможно, лечении СД2. У женщин более высокие, но у мужчин более низкие, чем обычно, концентрации тестостерона предрасполагают к более высокому риску диабета, что свидетельствует о том, что половые гормоны и равновесие половых гормонов имеют значение для прогрессирования заболевания. Особенно у мужчин низкий уровень тестостерона оказывает ухудшающее воздействие на уровень глюкозы, что усугубляется при ожирении, поскольку усиливается ароматизация тестостерона в эстроген. Из-за этого механизма сообщается об изменениях энергетического гомеостаза, которые приводят к изменениям в накоплении липидов, как описано для висцерального ожирения. Дефицит тестостерона связан с увеличением накопления висцерального жира. Кроме того, дефицит тестостерона связан с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), хорошо известного фактора риска прогрессирования метаболического синдрома (MEtSy), СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, заместительная терапия тестостероном может быть успешным способом лечения ожирения у мужчин с гипогонадизмом и противодействия дальнейшему прогрессированию MEtSy, СД2 или сердечно-сосудистых заболеваний, в основном обусловленных накоплением висцерального жира и НАЖБП, и способна улучшить качество жизни.

Тестостерон и изменения метаболизма:

Оказывает ли низкий уровень тестостерона прямое влияние на гипергликемию или дефицит тестостерона вызван хроническими заболеваниями, такими как диабет 2 типа, еще не до конца изучено и требует дальнейшего уточнения.

Исследования показывают, что связь между гипогонадизмом и метаболическим синдромом является двунаправленной. С одной стороны, метаболический синдром и ожирение связаны с повышенным риском гипогонадизма в будущем, но, с другой стороны, низкие уровни тестостерона и ГСПГ являются сильными предикторами развития метаболического синдрома и СД2. Кроме того, предполагается, что гипоандрогенизм является ранним маркером нарушений метаболизма глюкозы. Многие исследования доказали, что низкий уровень тестостерона может усугубить гипергликемию, а также может ухудшить другие метаболические параметры, такие как уровень инсулина и чувствительность, уровень липидов, содержание печеночного, миокардиального и висцерального жира или состав тела в целом. Совсем недавно ADA рекомендует проводить тест на дефицит тестостерона (утренний уровень тестостерона) у всех мужчин с СД2 с симптомами или признаками гипогонадизма, которые заключаются в снижении полового влечения или эректильной дисфункции.

Лечение бессимптомных мужчин является спорным. Сообщалось, что добавки тестостерона у мужчин с диабетом и гипогонадизмом повышают чувствительность к инсулину и значительно снижают HbA1c, о чем также сообщалось в длительном обсервационном исследовании, включавшем мужчин с СД2, с улучшением гликемического контроля, а также других сердечно-сосудистых и кардиометаболических параметров. Кроме того, общий холестерин и холестерин ЛПНП, а также липопротеин А были снижены, а состав тела, либидо и сексуальная функция улучшились, тогда как частота нежелательных явлений (НЯ) или серьезных НЯ между группами была сопоставима после 6 месяцев трансдермального применения тестостерона. Эти результаты были подтверждены систематическим обзором, включающим пять РКИ с участием 350 мужчин с диабетом и гипогонадизмом, показавших улучшение уровней глюкозы натощак, инсулина натощак, HbA1c и триглицеридов. В недавнем исследовании было обнаружено, что депрессия имеет смешанные эффекты с облегчением успеха в уменьшении окружности талии, веса и индекса массы тела, а также в улучшении гликемического контроля у мужчин с психическими расстройствами. Тестостерон является важным регулятором центральной и периферической жировой ткани и проявляет многие ингибирующие эффекты, такие как поглощение триглицеридов жировой тканью или активность липопротеинлипазы, а также более высокую липолитическую активность, запускаемую β-адренорецепторами. РКИ показало, что у мужчин с гипогонадизмом масса подкожного жира уменьшается, мышечная масса и чувствительность к инсулину увеличиваются, а экспрессия генов, сигнализирующих инсулин, активируется после лечения тестостероном. Кроме того, воспалительные параметры, а также FFA уменьшаются после лечения тестостероном. Интересно, что в этом исследовании было обнаружено снижение печеночных липидов в группе лечения, которое не было значительным в течение 24-недельного периода лечения. Однако группы лечения были неоднородны в отношении исходного содержания липидов в печени, содержание липидов было относительно низким для коллектива субъектов с СД2, а период лечения был относительно коротким. Другое недавнее РКИ выявило значительное снижение HOMA-IR, HbA1c на 0,94 ± 0,88% и увеличение опосредованной потоком дилатации, что указывает на улучшение эндотелиальной функции у мужчин с гипогонадизмом, ожирением и диабетом.

Тестостерон и сердечно-сосудистый риск:

Влияние тестостерона на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно изучено, поскольку проспективные данные отсутствуют, но данные показывают, что применение тестостерона у мужчин не увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, дефицит андрогенов связан с более высоким риском смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Последние эпидемиологические данные предполагают, что заместительная терапия тестостероном увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, эксперты FDA считают, что данных недостаточно, чтобы сделать четкие предположения, и что существует необходимость в клинических испытаниях, оценивающих безопасность заместительной терапии тестостероном у людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, таких как пожилые мужчины, мужчины с СД2 или ожирением. После этого заявления FDA было опубликовано ретроспективно оцененное обсервационное исследование с участием более 80000 мужчин-ветеранов с задокументированным низким уровнем общего тестостерона, в котором сообщалось о снижении смертности от всех причин, инфаркта миокарда и инсульта у мужчин при заместительной терапии тестостероном. О снижении MACE также сообщалось в дальнейшем исследовании у мужчин с низким уровнем тестостерона, замещенным нормальным уровнем, по сравнению с мужчинами со стойким низким уровнем. Мужчины с высоким уровнем тестостерона имели аналогичный риск MACE, но имели тенденцию к более высокому риску инсульта.

Ожидается, что смертность и заболеваемость, вызванные ишемической болезнью сердца, будут высокими, особенно среди тучной популяции с СД2 и гипогонадизмом, поскольку ИБС является ведущей причиной смерти у пациентов с СД2 и часто прогрессирует бессимптомно до инфаркта или внезапной сердечной смерти. Недавно проведенные исследования MPI (=визуализация перфузии миокарда) у пациентов с СД2 показали более высокую распространенность аномальных MPI с более обширной ишемией по сравнению с субъектами без СД2. Исследование DIAD не показало каких-либо преимуществ в предотвращении сердечно-сосудистых событий при сравнении скрининга MPI через регулярные промежутки времени с популяцией пациентов с диабетом, не подвергавшихся скринингу, в течение почти 5 лет. Тем не менее, остается неясным, приносит ли пользу бессимптомным пациентам с диабетом 2 типа реваскуляризация после выявления индуцируемой ишемии, как было предложено в предыдущем ретроспективном анализе базы данных и небольшом рандомизированном пилотном исследовании. В настоящее время у мужчин с ожирением, гипогонадизмом и СД2 практически неизвестно, влияет ли заместительная терапия тестостероном на сердечную перфузию. В соответствии с критериями надлежащего использования (AUC) для выявления и оценки риска стабильной ишемической болезни сердца MPI является потенциальным диагностическим методом для выявления ИБС на стадиях высокого глобального риска ИБС [42]. В соответствии с критериями NCEP ATP III, рекомендуемым инструментом AUC, группа пациентов TEST2FUNC, включающая субъектов мужского пола с гипогонадизмом, сахарным диабетом, избыточным весом/ожирением, гипертонией и дислипидемией, подвержена высокому риску ишемической болезни сердца, поскольку диабет рассматривается как Эквивалент риска ИБС и обуславливает высокий риск возникновения нового ИБС в течение 10 лет.

Цель исследования:

Это исследование направлено на изучение прямого влияния заместительной терапии внутримышечным введением тестостерона по сравнению с плацебо на изменение содержания внутрипеченочного жира, содержания жира в миокарде, содержания висцерального и абдоминального жира, а также содержания жира в поджелудочной железе у плохо контролируемых мужчин, страдающих СД2 и вторичным гипогонадизмом. Кроме того, будет исследовано влияние тестостерона на гликемический контроль и сердечно-сосудистую безопасность. Влияние тестостерона на сердечную перфузию будет проверено в коллективе высокого риска.

Для изучения долгосрочных эффектов предполагается продление открытого исследования еще на 2 года.