Efeitos do undecanoato de testosterona vs placebo no conteúdo de gordura intra-hepática em homens com sobrepeso/obesos com DM2 ou pré-diabetes e hipogonadismo (Test2Func)

Antecedentes As epidemias de obesidade, síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e aterosclerose estão aumentando em todo o mundo. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), por muito tempo despercebida no campo metabólico, vem sendo reconhecida como uma condição possivelmente envolvida na patogênese dessas doenças. O suporte para esta hipótese surge de estudos revelando que NAFLD precede a manifestação dos distúrbios metabólicos. NAFLD inclui todo o espectro desde a esteatose simples não evolutiva até a esteato-hepatite não alcoólica progressiva (NASH) com/sem cirrose e carcinoma hepatocelular em indivíduos sem consumo relevante de álcool. A NAFLD é um problema relevante em saúde pública devido à sua carga epidemiológica. Representa a doença hepática crônica mais comum na população em geral e espera-se que aumente no futuro como resultado do envelhecimento da população, do melhor controle de outras causas importantes de doença hepática crônica e das epidemias de obesidade e diabetes. A prevalência de DHGNA varia de acordo com idade, gênero e etnia. Na população geral, a prevalência da DHGNA é de cerca de 25% e a incidência é de dois novos casos/100 pessoas/ano. 2-3% dos indivíduos na população em geral sofrerão de NASH. Além disso, até 15-20% dos pacientes com NASH podem desenvolver cirrose e 30-40% desses pacientes que desenvolvem cirrose podem sofrer de mortalidade relacionada ao fígado. NAFLD está fortemente associada com a síndrome metabólica. A síndrome metabólica é uma condição caracterizada por um conjunto de alterações que incluem intolerância à glicose/resistência à insulina, obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica (baixas concentrações de lipoproteína de alta densidade-colesterol e altas concentrações de triglicérides), pressão arterial elevada, estado pró-inflamatório e pró-trombótico . Aumenta a morbimortalidade, principalmente devido a doenças cardiovasculares. A hipótese predominante para a patogênese da NAFLD é o modelo de 'dois golpes', com resistência à insulina e hiperinsulinemia desempenhando papéis essenciais. A resistência à insulina e a hiperinsulinemia têm uma infinidade de efeitos no metabolismo lipídico hepático e podem levar ao acúmulo de triglicerídeos em excesso nos hepatócitos. A progressão para NASH envolve um 'segundo golpe', que se acredita ser devido ao estresse oxidativo, regulação positiva de mediadores inflamatórios e apoptose desregulada, resultando em inflamação (produzindo NASH) e fibrose. Atualmente, o único tratamento aceito para NAFLD, independentemente do estágio, é a modificação do estilo de vida. Estes incluem perda de peso por uma combinação de diminuição da ingestão calórica e aumento da atividade física.

Justificativa do estudo Muitos pacientes em todo o mundo sofrem de diabetes tipo 2, com números crescentes previstos para as próximas décadas. Embora muito progresso possa ser visto no campo da pesquisa diabética e novas modalidades de tratamento, novas abordagens devem ser encontradas para curar a doença e os fatores de risco subjacentes. Como homens e mulheres apresentam diferenças específicas de sexo, especialmente em fatores de risco de DM2, uma abordagem sensível ao sexo e ao gênero pode ser considerada. Os hormônios sexuais podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento e possivelmente no tratamento do DM2. Nas mulheres, as concentrações de testosterona mais altas, mas nos homens, abaixo do normal, predispõem a um maior risco de diabetes, tornando evidente que os hormônios sexuais e o equilíbrio dos hormônios sexuais são relevantes na progressão da doença. Especialmente nos homens, baixos níveis de testosterona têm efeitos de deterioração nos níveis de glicose, o que é agravado na obesidade, pois a aromatização da testosterona em estrogênio é aumentada. Devido a esse mecanismo, são relatadas alterações na homeostase energética que levam a alterações no acúmulo de lipídios, conforme descrito para a obesidade visceral. A deficiência de testosterona está relacionada ao aumento do acúmulo de gordura visceral. Além disso, a deficiência de testosterona está associada ao desenvolvimento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), um fator de risco bem conhecido para a progressão da síndrome metabólica (MEtSy), DM2 e doença cardiovascular. Assim, a reposição de testosterona pode ser uma maneira bem-sucedida em homens hipogonádicos para tratar a obesidade e neutralizar a progressão adicional de MEtSy, DM2 ou doença cardiovascular principalmente impulsionada pelo acúmulo de gordura visceral e NAFLD e é capaz de melhorar a qualidade de vida.

Testosterona e alterações no metabolismo:

Se os baixos níveis de testosterona têm efeitos diretos na hiperglicemia ou se a deficiência de testosterona é causada por doenças crônicas, como diabetes tipo 2, ainda não é totalmente compreendido e precisa de mais esclarecimentos.

Estudos mostram que a ligação entre o hipogonadismo e a síndrome metabólica é bidirecional. Por um lado, MetSy e obesidade estão associados a um maior risco de hipogonadismo no futuro, mas, por outro lado, baixos níveis de testosterona e níveis de SHBG são fortes preditores para o desenvolvimento de MetSy e T2DM. É ainda hipotetizado que o hipoandrogenismo é um marcador precoce de distúrbios no metabolismo da glicose. Muitos estudos provaram que baixos níveis de testosterona podem agravar a hiperglicemia e também podem deteriorar outros parâmetros metabólicos, como níveis e sensibilidade à insulina, níveis lipídicos, teor de gordura hepática, miocárdica e visceral ou composição corporal em geral. Recentemente, a ADA recomenda testar a deficiência de testosterona (níveis matinais de testosterona) em todos os homens com DM2 com sintomas ou sinais de hipogonadismo, que são diminuição do desejo sexual ou disfunção erétil.

O tratamento em homens assintomáticos é controverso. Foi relatado que a suplementação de testosterona em homens diabéticos com hipogonadismo aumenta a sensibilidade à insulina e reduz significativamente a HbA1c, o que também foi relatado em um estudo observacional de longo prazo, incluindo homens com DM2 com melhora do controle glicêmico, bem como de outros parâmetros cardiovasculares e cardiometabólicos. Além disso, o colesterol total e LDL, bem como a lipoproteína a, foram reduzidos e a composição corporal, a libido e a função sexual melhoraram, enquanto as frequências de eventos adversos (EAs) ou EAs graves entre os grupos foram comparáveis ​​após 6 meses de aplicação transdérmica de testosterona. Esses resultados foram corroborados por uma revisão sistemática incluindo cinco RCTs com 350 homens diabéticos hipogonádicos mostrando melhorias na glicose em jejum, insulina em jejum, HbA1c e níveis de triglicerídeos. Em um estudo recente, descobriu-se que a depressão tem efeitos de confusão com sucesso reduzido na redução da circunferência da cintura, peso e índice de massa corporal, bem como melhorias no controle glicêmico em homens com transtornos psiquiátricos. A testosterona é um importante regulador do tecido adiposo central e periférico e apresenta muitos efeitos inibitórios, como a captação de triglicerídeos no tecido adiposo ou a atividade da lipoproteína lipase, bem como uma maior atividade lipolítica desencadeada pelos receptores β-adrenérgicos. Um ECR descobriu que em homens com hipogonadismo a massa gorda subcutânea diminui, a massa magra e a sensibilidade à insulina aumentam e a expressão dos genes de sinalização da insulina é aumentada após o tratamento com testosterona. Além disso, os parâmetros inflamatórios, bem como os FFA, diminuem após o tratamento com testosterona. Curiosamente, neste estudo, foi encontrada uma diminuição nos lipídios hepáticos no grupo de tratamento, o que não foi significativo em um período de tratamento de 24 semanas. No entanto, os grupos de tratamento não eram homogêneos em relação ao conteúdo lipídico hepático basal, o conteúdo lipídico era relativamente baixo para um grupo de indivíduos com DM2 e o período de tratamento era relativamente curto. Outro RCT recente encontrou reduções significativas em HOMA-IR, HbA1c em 0,94 +- 0,88% e um aumento na dilatação mediada por fluxo, o que indica melhora da função endotelial em uma população masculina hipogonadal com obesidade e diabetes.

Testosterona e risco cardiovascular:

A influência da testosterona nos fatores de risco cardiovascular não é bem investigada, pois faltam dados prospectivos, mas as evidências mostram que a aplicação de testosterona em homens não aumenta o risco cardiovascular. Além disso, a deficiência androgênica está associada a um maior risco de mortalidade cardiovascular. Dados epidemiológicos recentes suspeitam que a terapia de reposição de testosterona aumente o risco cardiovascular. No entanto, os especialistas da FDA acham que os dados são insuficientes para fazer sugestões claras e que há necessidade de ensaios clínicos avaliando a segurança da reposição de testosterona em pessoas com alto risco de risco cardiovascular, como homens mais velhos, homens com DM2 ou obesidade. Após esta declaração da FDA, um estudo observacional avaliado retrospectivamente com mais de 80.000 veteranos do sexo masculino com baixos níveis documentados de testosterona total foi publicado relatando uma redução de todas as causas de mortalidade, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em homens com terapia de reposição de testosterona. Uma redução de MACE também foi relatada em um estudo adicional em indivíduos do sexo masculino com níveis baixos de testosterona substituídos por níveis normais em comparação com aqueles com níveis baixos persistentes. Homens com altos níveis de testosterona tiveram risco MACE semelhante, mas uma tendência para maior risco de AVC.

Especialmente em uma população obesa com DM2 e hipogonadismo, espera-se que a mortalidade e a morbidade causadas pela doença arterial coronariana sejam altas, pois a DAC é a principal causa de morte em indivíduos com DM2 e muitas vezes progride assintomática até ocorrer um infarto ou morte súbita cardíaca. Estudos recentes de MPI (=imagem de perfusão miocárdica) conduzidos em pacientes com DM2 mostraram maior prevalência de MPI anormal, com isquemia mais extensa, em comparação com indivíduos sem DM2. O estudo DIAD não mostrou nenhum benefício na prevenção de eventos cardíacos comparando a triagem de MPI em intervalos regulares com uma população diabética não rastreada até quase 5 anos. No entanto, permanece incerto se pacientes assintomáticos com diabetes tipo 2 se beneficiam da revascularização após a identificação de isquemia induzível, como foi sugerido em uma análise retrospectiva anterior do banco de dados e em um pequeno estudo piloto randomizado. Atualmente, em homens obesos com hipogonadismo e DM2, é amplamente desconhecido se a reposição de testosterona tem algum efeito na perfusão cardíaca. De acordo com os critérios de uso apropriado (AUC) para a detecção de uma avaliação de risco de doença cardíaca isquêmica estável, o MPI é um método diagnóstico potencial para detectar DCC em estágios de alto risco global de doença arterial coronariana [42]. De acordo com os critérios do NCEP ATP III, a ferramenta recomendada da AUC, o grupo de pacientes do TEST2FUNC que apresenta indivíduos do sexo masculino com hipogonadismo, diabetes mellitus, sobrepeso/obesidade, hipertensão e dislipidemia são de alto risco para doença cardíaca coronária, pois o diabetes é visto como um equivalente ao risco de CHD e confere um alto risco de nova CHD dentro de 10 anos.

Objetivo do estudo:

Este estudo pretende investigar os efeitos diretos da reposição intramuscular de testosterona versus placebo na alteração do teor de gordura intra-hepática, teor de gordura miocárdica, teor de gordura visceral e abdominal, bem como teor de gordura pancreática de homens mal controlados que sofrem de DM2 e hipogonadismo secundário. Além disso, serão investigados os efeitos da testosterona no controle glicêmico e na segurança cardiovascular. O efeito da testosterona na perfusão cardíaca será testado neste coletivo de alto risco.

Para estudar os efeitos a longo prazo, pretende-se uma extensão aberta do estudo por mais 2 anos.