Účinky testosteron undekanoátu vs. placebo na obsah intrahepatálního tuku u mužů s nadváhou/obezitou s T2DM nebo prediabetem a hypogonadismem (Test2Func)

Pozadí Epidemie obezity, metabolického syndromu, diabetu 2. typu a aterosklerózy celosvětově narůstají. Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), po dlouhou dobu v metabolické oblasti nepovšimnuté, začíná být uznáváno jako stav, který se může podílet na patogenezi těchto onemocnění. Podpora pro tuto hypotézu vyplývá ze studií odhalujících, že NAFLD předchází manifestaci metabolických poruch. NAFLD zahrnuje celé spektrum od neevolutivní jednoduché steatózy po progresivní nealkoholickou steatohepatitidu (NASH) s/bez cirhózy a hepatocelulárního karcinomu u jedinců bez relevantní konzumace alkoholu. NAFLD je vzhledem ke své epidemiologické zátěži relevantním problémem v oblasti veřejného zdraví. Představuje nejčastější chronické onemocnění jater v obecné populaci a očekává se, že v budoucnu bude narůstat v důsledku stárnutí populace, zlepšující se kontroly dalších hlavních příčin chronického onemocnění jater a epidemií obezity a diabetu. Prevalence NAFLD se liší podle věku, pohlaví a etnického původu. V běžné populaci je prevalence NAFLD asi 25 % a incidence dva nové případy/100 osob/rok. 2-3 % jedinců v běžné populaci bude trpět NASH. Navíc až 15-20 % pacientů s NASH může vyvinout cirhózu a 30-40 % těchto pacientů, u kterých se rozvine cirhóza, může trpět úmrtností související s játry. NAFLD je úzce spojena s metabolickým syndromem. Metabolický syndrom je stav charakterizovaný shlukem změn včetně glukózové intolerance / inzulínové rezistence, abdominální obezity, aterogenní dyslipidémie (nízké koncentrace lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou a vysoké koncentrace triglyceridů), zvýšený krevní tlak, prozánětlivý a protrombotický stav. . Zvyšuje morbiditu a mortalitu, zejména v důsledku kardiovaskulárních onemocnění. Převládající hypotézou pro patogenezi NAFLD je model „dvou zásahů“, přičemž zásadní roli hraje inzulinová rezistence a hyperinzulinémie. Inzulinová rezistence a hyperinzulinémie mají četné účinky na metabolismus lipidů v játrech a mohou vést k akumulaci nadbytečných triglyceridů v hepatocytech. Progrese k NASH znamená „druhý zásah“, o kterém se předpokládá, že je způsoben oxidačním stresem, upregulací zánětlivých mediátorů a dysregulovanou apoptózou, což vede k zánětu (produkujícímu NASH) a fibróze. V současné době je jedinou akceptovanou léčbou NAFLD bez ohledu na stadium změny životního stylu. Patří mezi ně hubnutí kombinací sníženého kalorického příjmu a zvýšené fyzické aktivity.

Zdůvodnění studie Mnoho pacientů po celém světě trpí diabetem 2. typu, přičemž se předpovídá strmě rostoucí počet na příští desetiletí. Přestože lze pozorovat velký pokrok na poli výzkumu diabetu a nových léčebných modalit, je třeba nalézt nové přístupy k vyléčení nemoci a základních rizikových faktorů. Vzhledem k tomu, že muži a ženy vykazují pohlavně specifické rozdíly, zejména v rizikových faktorech T2DM, lze zvážit pohlavně a genderově citlivý přístup. Pohlavní hormony mohou hrát důležitou roli ve vývoji a možná i léčbě T2DM. U žen vyšší, ale u mužů nižší než normální koncentrace testosteronu predisponují k vyššímu riziku diabetu, což ukazuje, že pohlavní hormony a rovnováha pohlavních hormonů jsou relevantní pro progresi onemocnění. Zejména u mužů mají nízké hladiny testosteronu zhoršující se účinky na hladiny glukózy, což se u obezity zhoršuje, protože je zesílena aromatizace testosteronu na estrogen. Díky tomuto mechanismu jsou hlášeny změny v energetické homeostáze, které vedou ke změnám v akumulaci lipidů, jak je popsáno pro viscerální obezitu. Nedostatek testosteronu souvisí se zvýšením akumulace viscerálního tuku. Nedostatek testosteronu je navíc spojen s rozvojem nealkoholického ztučnění jater (NAFLD), dobře známého rizikového faktoru pro progresi metabolického syndromu (MEtSy), T2DM a kardiovaskulárního onemocnění. Substituce testosteronu by tedy mohla být u hypogonadálních mužů úspěšným způsobem k léčbě obezity a působení proti další progresi MEtSy, T2DM nebo kardiovaskulárních onemocnění, která jsou způsobena především akumulací viscerálního tuku a NAFLD, a jsou schopny zlepšit kvalitu života.

Testosteron a změny v metabolismu:

Zda mají nízké hladiny testosteronu přímé účinky na hyperglykémii nebo nedostatek testosteronu je způsoben chronickými onemocněními, jako je diabetes 2. typu, není dosud plně objasněno a potřebuje další objasnění.

Studie ukazují, že souvislost mezi hypogonadismem a metabolickým syndromem je obousměrná. Na jedné straně MetSy a obezita jsou spojeny s vyšším rizikem hypogonadismu v budoucnu, ale na druhé straně jsou nízké hladiny testosteronu a hladiny SHBG silnými prediktory pro rozvoj MetSy a T2DM. Dále se předpokládá, že hypoandrogenismus je časným markerem poruch metabolismu glukózy. Mnoho studií prokázalo, že nízké hladiny testosteronu mohou zhoršit hyperglykémii a také mohou zhoršit další metabolické parametry, jako jsou hladiny a citlivost inzulínu, hladiny lipidů, obsah tuku v játrech, myokardu a viscerálních orgánech nebo složení těla obecně. Nedávno ADA doporučuje testovat nedostatek testosteronu (ranní hladiny testosteronu) u všech mužů s T2DM se symptomy nebo známkami hypogonadismu, což jsou snížená sexuální touha nebo erektilní dysfunkce.

Léčba u asymptomatických mužů je kontroverzní. Bylo popsáno, že suplementace testosteronu u diabetiků s hypogonadismem zvyšuje inzulinovou senzitivitu a významně snižuje HbA1c, což bylo také hlášeno v dlouhodobé observační studii zahrnující muže s T2DM se zlepšením glykemické kontroly a dalších kardiovaskulárních a kardiometabolických parametrů. Kromě toho došlo ke snížení celkového a LDL cholesterolu a také lipoproteinu a a zlepšení tělesného složení, libida a sexuálních funkcí, zatímco frekvence nežádoucích účinků (AE) nebo závažných AE mezi skupinami byly srovnatelné po 6 měsících transdermální aplikace testosteronu. Tyto výsledky byly potvrzeny systematickým přehledem zahrnujícím pět RCT s 350 diabetickými hypogonadálními muži, které vykazovaly zlepšení hladin glukózy nalačno, inzulinu nalačno, HbA1c a triglyceridů. V nedávné studii bylo zjištěno, že deprese má matoucí účinky se zmírněným úspěchem při redukci obvodu pasu, hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti, stejně jako zlepšení kontroly glykémie u mužů s psychiatrickými poruchami. Testosteron je důležitým regulátorem centrální a periferní tukové tkáně a vykazuje mnoho inhibičních účinků, jako je vychytávání triglyceridů v tukové tkáni nebo aktivita lipoproteinové lipázy, stejně jako vyšší lipolytická aktivita spouštěná β-adrenergními receptory. RCT zjistila, že u mužů s hypogonadismem klesá podkožní tuk, zvyšuje se svalová hmota a citlivost na inzulín a exprese signálních genů inzulínu je po léčbě testosteronem upregulována. Kromě toho se po léčbě testosteronem snižují zánětlivé parametry a také FFA. Zajímavé je, že v této studii bylo zjištěno snížení jaterních lipidů v léčené skupině, které nebylo významné po dobu 24 týdnů léčby. Léčebné skupiny však byly nehomogenní, pokud jde o výchozí obsah lipidů v játrech, obsah lipidů byl u skupiny subjektů s T2DM relativně nízký a doba léčby byla relativně krátká. Další nedávná RCT zjistila významné snížení HOMA-IR, HbA1c o 0,94 ± 0,88 % a zvýšení průtokem zprostředkované dilatace, což ukazuje na zlepšenou endoteliální funkci u hypogonadální mužské populace s obezitou a diabetem.

Testosteron a kardiovaskulární riziko:

Vliv testosteronu na kardiovaskulární rizikové faktory není dobře prozkoumán, protože prospektivní údaje široce chybí, ale důkazy ukazují, že aplikace testosteronu u mužů nezvyšuje kardiovaskulární riziko. Kromě toho je nedostatek androgenů spojen s vyšším rizikem kardiovaskulární mortality. Nedávné epidemiologické údaje předpokládají, že substituční terapie testosteronem zvyšuje kardiovaskulární riziko. Odborníci FDA však zjišťují, že údaje jsou nedostatečné k tomu, aby učinily jasné návrhy, a že je zapotřebí klinických studií hodnotících bezpečnost substituce testosteronem u lidí s vysokým rizikem kardiovaskulárního rizika, jako jsou starší muži, muži s T2DM nebo obezitou. Po tomto prohlášení FDA byla publikována retrospektivně hodnocená observační studie s více než 80 000 mužskými veterány s dokumentovanou nízkou hladinou celkového testosteronu, která uváděla snížení mortality ze všech příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody u mužů s substituční terapií testosteronem. Snížení MACE bylo také hlášeno v další studii u mužů s nízkými hladinami testosteronu nahrazujícími normální hladiny ve srovnání s těmi s trvale nízkými hladinami. Muži s vysokou hladinou testosteronu měli podobné riziko MACE, ale trend vyššího rizika mrtvice.

Zejména u obézní populace s T2DM a hypogonadismem se očekává vysoká mortalita a morbidita způsobená onemocněním koronárních tepen, protože CAD je hlavní příčinou úmrtí u subjektů s T2DM a často probíhá asymptomaticky až do infarktu nebo náhlé srdeční smrti. Nedávné studie MPI (=myocardial perfusion imaging) u pacientů s T2DM prokázaly vyšší prevalenci abnormálního MPI s rozsáhlejší ischemií ve srovnání se subjekty bez T2DM. Studie DIAD neprokázala žádný přínos v prevenci srdečních příhod ve srovnání s MPI screeningem v pravidelných intervalech s nescreenovanou populací diabetiků až do téměř 5 let. Zůstává však nejisté, zda asymptomatičtí pacienti s diabetem 2. typu profitují z revaskularizace po identifikaci indukovatelné ischemie, jak bylo navrženo v předchozí retrospektivní analýze databáze a malé randomizované pilotní studii. V současné době u obézních mužů s hypogonadismem a T2DM není do značné míry známo, zda má substituce testosteronem nějaké účinky na srdeční perfuzi. Podle příslušných kritérií použití (AUC) pro detekci je hodnocení rizika stabilní ischemické choroby srdeční MPI potenciální diagnostickou metodou k detekci ICHS ve stádiích vysokého globálního rizika ischemické choroby srdeční [42]. Podle kritérií NCEP ATP III, doporučeného nástroje AUC, je skupina pacientů TEST2FUNC zahrnující mužské subjekty s hypogonadismem, diabetes mellitus, nadváhou/obezitou, hypertenzí a dyslipidémií vystavena vysokému riziku koronárního srdečního onemocnění, protože diabetes je považován za Riziko ICHS je ekvivalentní a uděluje vysoké riziko nového ICHS do 10 let.

Cíl studie:

Tato studie chce prozkoumat přímé účinky intramuskulární substituce testosteronu oproti placebu při změně obsahu intrahepatálního tuku, obsahu tuku v myokardu, obsahu viscerálního a břišního tuku a také obsahu tuku v pankreatu u špatně kontrolovaných mužů trpících T2DM a sekundárním hypogonadismem. Dále budou zkoumány účinky testosteronu na glykemickou kontrolu a kardiovaskulární bezpečnost. V tomto vysoce rizikovém kolektivu bude testován vliv testosteronu na srdeční perfuzi.

Pro studium dlouhodobých účinků je zamýšleno otevřené prodloužení studie o další 2 roky.