Effekter av testosteronundekanoat vs placebo på intrahepatisk fetthalt hos överviktiga/fetma män med T2DM eller prediabetes och hypogonadism (Test2Func)

Bakgrund Epidemierna av fetma, metabolt syndrom, typ 2-diabetes och åderförkalkning ökar över hela världen. Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), som under lång tid inte har noterats inom det metabola området, har blivit erkänd som ett tillstånd som möjligen är involverat i patogenesen av dessa sjukdomar. Stöd för denna hypotes framgår av studier som avslöjar att NAFLD föregår manifestationen av metabola störningar. NAFLD inkluderar hela spektrat från icke-evolutiv enkel steatos till progressiv icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) med/utan cirros och hepatocellulärt karcinom hos individer utan relevant alkoholkonsumtion. NAFLD är en relevant fråga inom folkhälsan på grund av dess epidemiologiska börda. Den representerar den vanligaste kroniska leversjukdomen i den allmänna befolkningen och förväntas öka i framtiden som ett resultat av en åldrande befolkning, förbättrad kontroll av andra viktiga orsaker till kronisk leversjukdom och epidemierna med fetma och diabetes. Prevalensen av NAFLD varierar beroende på ålder, kön och etnicitet. I den allmänna befolkningen är prevalensen av NAFLD cirka 25 % och förekomsten är två nya fall/100 personer/år. 2-3% av individer i den allmänna befolkningen kommer att lida av NASH. Vidare kan upp till 15-20 % av patienterna med NASH utveckla cirros och 30-40 % av dessa patienter som utvecklar cirros kan drabbas av leverrelaterad dödlighet. NAFLD är hårt förknippat med det metabola syndromet. Det metabola syndromet är ett tillstånd som kännetecknas av ett kluster av förändringar inklusive glukosintolerans/insulinresistens, bukfetma, aterogen dyslipidemi (låga koncentrationer av högdensitetslipoprotein-kolesterol och höga koncentrationer av triglycerider), förhöjt blodtryck, ett proinflammatoriskt och ett protrombotiskt tillstånd . Det ökar sjukligheten och dödligheten, särskilt på grund av hjärt- och kärlsjukdomar. Den rådande hypotesen för NAFLD-patogenes är "tvåträffsmodellen", där insulinresistens och hyperinsulinemi spelar viktiga roller. Insulinresistens och hyperinsulinemi har en uppsjö av effekter på leverns lipidmetabolism och kan leda till ackumulering av överskott av triglycerider i hepatocyter. Progressionen till NASH innebär en "andra träff", som tros bero på oxidativ stress, uppreglering av inflammatoriska mediatorer och dysreglerad apoptos, vilket resulterar i inflammation (som producerar NASH) och fibros. För närvarande är den enda accepterade behandlingen för NAFLD oavsett stadium livsstilsförändringar. Dessa inkluderar viktminskning genom en kombination av minskat kaloriintag och ökad fysisk aktivitet.

Studiemotiv Många patienter världen över lider av typ 2-diabetes med brant stigande siffror som förutspås för de kommande decennierna. Även om stora framsteg kan ses inom området för diabetesforskning och nya behandlingsmetoder, måste nya metoder hittas för att bota sjukdomen och underliggande riskfaktorer. Eftersom män och kvinnor uppvisar könsspecifika skillnader, särskilt när det gäller riskfaktorer för T2DM, kan ett köns- och könskänsligt tillvägagångssätt övervägas. Könshormoner kan spela en viktig roll i utvecklingen och möjligen behandlingen av T2DM. Hos kvinnor kan högre testosteronkoncentrationer än normalt hos män leda till en högre diabetesrisk, vilket visar att könshormoner och könshormonjämvikt är relevanta för sjukdomsprogression. Speciellt hos män har låga testosteronnivåer försämrade effekter på glukosnivåerna, vilket förvärras vid fetma då aromatiseringen av testosteron till östrogen förstärks. På grund av denna mekanism rapporteras förändringar i energihomeostas som leder till förändringar i lipidackumulering, som beskrivs för visceral fetma. Testosteronbrist är relaterad till ökad ansamling av visceralt fett. Dessutom är testosteronbrist associerad med utvecklingen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), en välkänd riskfaktor för progression av metabolt syndrom (MEtSy), T2DM och hjärt-kärlsjukdom. Således kan testosteronersättning vara ett framgångsrikt sätt för hypogonadala män att behandla fetma och motverka den fortsatta utvecklingen av METSy, T2DM eller hjärt-kärlsjukdomar främst drivna av visceral fettackumulering och NAFLD och kan förbättra livskvaliteten.

Testosteron och förändringar i ämnesomsättningen:

Huruvida låga testosteronnivåer har direkta effekter på hyperglykemi eller testosteronbrist orsakas av kroniska sjukdomar som typ 2-diabetes är ännu inte helt klarlagt och behöver ytterligare klargöras.

Studier visar att kopplingen mellan hypogonadism och det metabola syndromet är dubbelriktad. Å ena sidan är MetSy och fetma associerade med en högre risk för hypogonadism i framtiden, men å andra sidan är låga testosteronnivåer och SHBG-nivåer starka prediktorer för utvecklingen av MetSy och T2DM. Det antas vidare att hypoandrogenism är en tidig markör för störningar i glukosmetabolismen. Många studier har visat att låga testosteronnivåer kan förvärra hyperglykemi och även kan försämra andra metabola parametrar såsom insulinnivåer och känslighet, lipidnivåer, lever-, myokard- och visceral fetthalt eller kroppssammansättning i allmänhet. Alldeles nyligen rekommenderar ADA att testosteronbrist (testosteronnivåer på morgonen) testas hos alla män med T2DM med symtom eller tecken på hypogonadism, som är minskad sexuell lust eller erektil dysfunktion.

Behandling hos asymtomatiska män är kontroversiell. Tillskott av testosteron hos diabetiker med hypogonadism rapporterades öka insulinkänsligheten och signifikant minska HbA1c, vilket också rapporterades i en långtidsobservationsstudie inklusive män med T2DM med en förbättring av glykemisk kontroll samt andra kardiovaskulära och kardiometabola parametrar. Dessutom sänktes total- och LDL-kolesterol, liksom lipoprotein a, och kroppssammansättning, libido och sexuell funktion förbättrades, medan frekvensen av biverkningar (AE) eller allvarliga AE mellan grupper var jämförbara efter 6 månaders transdermal testosteronapplicering. Dessa resultat bekräftades av en systematisk översikt som inkluderade fem RCT med 350 diabetiska hypogonadala män som visade förbättringar av fasteglukos, fasteinsulin, HbA1c och triglyceridnivåer. I en nyligen genomförd studie visade sig depression ha förvirrande effekter med minskad framgång i minskning av midjeomkrets, vikt och kroppsmassaindex samt förbättringar av glykemisk kontroll hos män med psykiatriska störningar. Testosteron är en viktig regulator av central och perifer fettvävnad och uppvisar många hämmande effekter såsom triglyceridupptag i fettvävnad eller lipoproteinlipasaktivitet, samt en högre lipolytisk aktivitet utlöst av β-adrenerga receptorer. En RCT fann att hos män med hypogonadism minskar subkutan fettmassa, mager massa och insulinkänslighet ökar och uttrycket av insulinsignalgener uppregleras efter testosteronbehandling. Vidare minskar såväl inflammatoriska parametrar som FFA efter testosteronbehandling. Intressant nog i denna studie fann man en minskning av leverlipider i behandlingsgruppen, vilket inte var signifikant under en 24-veckors behandlingsperiod. Behandlingsgrupperna var dock inhomogena när det gällde baseline lipidhalt i levern, lipidhalten var relativt låg för ett kollektiv av patienter med T2DM och behandlingsperioden var relativt kort. En annan nyligen genomförd RCT fann signifikanta minskningar av HOMA-IR, HbA1c med 0,94 +- 0,88 % och en ökning av flödesmedierad dilatation, vilket indikerar förbättrad endotelfunktion i en hypogonadal manlig population med fetma och diabetes.

Testosteron och kardiovaskulär risk:

Testosteronets inverkan på kardiovaskulära riskfaktorer är inte väl undersökt eftersom prospektiva data saknas i stor utsträckning, men bevis visar att testosteronapplikation hos män inte ökar kardiovaskulär risk. Vidare är androgenbrist associerad med en högre risk för kardiovaskulär dödlighet. Nya epidemiologiska data misstänker att testosteronersättningsterapi ökar kardiovaskulär risk. FDA-experter finner dock att data är otillräckliga för att ge tydliga förslag och att det finns ett behov av kliniska prövningar som bedömer säkerheten för testosteronersättning hos personer med hög risk för kardiovaskulär risk, som äldre män, män med T2DM eller fetma. Efter detta FDA-uttalande publicerades en retrospektivt utvärderad observationsstudie med över 80 000 manliga veteraner med dokumenterade låga totala testosteronnivåer som rapporterade en minskning av dödlighet av alla orsaker, hjärtinfarkt och stroke hos män med testosteronersättningsterapi. En minskning av MACE rapporterades också i en ytterligare studie på manliga försökspersoner med låga testosteronnivåer ersatta till normala nivåer jämfört med de med ihållande låga nivåer. Män med höga testosteronnivåer hade liknande MACE-risk men en trend för högre strokerisk.

Speciellt i en överviktig population med T2DM och hypogonadism förväntas dödligheten och sjukligheten orsakad av kranskärlssjukdom vara hög, eftersom CAD är den vanligaste dödsorsaken hos patienter med T2DM och ofta fortskrider asymtomatisk tills en infarkt eller plötslig hjärtdöd inträffar. Nyligen genomförda MPI-studier (=myocardial perfusion imaging) på T2DM-patienter har visat högre förekomst av onormal MPI, med mer omfattande ischemi, jämfört med försökspersoner utan T2DM. DIAD-studien visade ingen fördel för att förebygga hjärthändelser genom att jämföra MPI-screening med regelbundna intervall med en icke-screenad diabetikerpopulation upp till nästan 5 år. Det är dock fortfarande osäkert om asymtomatiska patienter med typ 2-diabetes drar nytta av revaskularisering efter identifiering av inducerbar ischemi, vilket föreslogs i en tidigare retrospektiv databasanalys och en liten randomiserad pilotstudie. För närvarande hos överviktiga män med hypogonadism och T2DM är det i stort sett okänt om testosteronersättning har några effekter på hjärtperfusion. Enligt lämpliga användningskriterier (AUC) för upptäckt är en riskbedömning av stabil ischemisk hjärtsjukdom MPI en potentiell diagnostisk metod för att upptäcka CHD i stadier av hög global risk för kranskärlssjukdom [42]. Enligt NCEP ATP III-kriterierna, det rekommenderade verktyget för AUC, patientkollektivet av TEST2FUNC med manliga försökspersoner med hypogonadism, diabetes mellitus, övervikt/fetma, högt blodtryck och dyslipidemi löper hög risk för kranskärlssjukdom, eftersom diabetes ses som en CHD-risk likvärdig och ger en hög risk för ny CHD inom 10 år.

Studiemål:

Denna studie vill undersöka de direkta effekterna av intramuskulär testosteronersättning kontra placebo för att förändra det intrahepatiska fettinnehållet, myokardialfettinnehållet, visceralt och abdominalt fettinnehåll samt bukspottkörtelfetthalten hos dåligt kontrollerade män som lider av T2DM och sekundär hypogonadism. Dessutom kommer effekterna av testosteron på glykemisk kontroll och kardiovaskulär säkerhet att undersökas. Effekten av testosteron på hjärtperfusion kommer att testas i detta högriskkollektiv.

För att studera långtidseffekter avses en öppen förlängning av studien med ytterligare 2 år.