2型糖尿病または前糖尿病および性腺機能低下症の過体重/肥満男性における肝内脂肪含有量に対するウンデカン酸テストステロン対プラセボの効果 (Test2Func)

背景 肥満、メタボリック シンドローム、2 型糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症の流行は、世界中で増加しています。 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) は、代謝分野では長い間注目されていませんでしたが、これらの疾患の病因に関与している可能性がある状態として認識され始めています。 この仮説の支持は、NAFLD が代謝障害の発現に先行することを明らかにする研究から出てきます。 NAFLD には、非進化性の単純脂肪症から進行性の非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) まで、関連するアルコール摂取のない個人の肝硬変および肝細胞癌の有無にかかわらず、全範囲が含まれます。 NAFLD は、その疫学的負担のために、公衆衛生に関連する問題です。 これは、一般集団で最も一般的な慢性肝疾患であり、人口の高齢化、慢性肝疾患の他の主要な原因の改善、肥満と糖尿病の蔓延の結果として、将来的に増加すると予想されます。 NAFLD の有病率は、年齢、性別、民族によって異なります。 一般集団では、NAFLD の有病率は約 25% であり、発生率は 100 人/年あたり 2 件の新規症例です。 一般集団の個人の 2 ～ 3% が NASH に罹患します。 さらに、NASH 患者の最大 15 ～ 20% が肝硬変を発症する可能性があり、肝硬変を発症するこれらの患者の 30 ～ 40% が肝臓関連の死亡に苦しむ可能性があります。 NAFLD は、メタボリック シンドロームと密接に関連しています。 メタボリック シンドロームは、耐糖能異常/インスリン抵抗性、腹部肥満、アテローム発生性異脂肪血症 (低濃度の高密度リポタンパク質-コレステロールおよび高濃度のトリグリセリド)、血圧上昇、炎症誘発性および血栓形成促進状態を含む一連の変化を特徴とする状態です。 . それは、特に心血管疾患による罹患率と死亡率を増加させます。 NAFLD の病因に関する一般的な仮説は、インスリン抵抗性と高インスリン血症が重要な役割を果たしている「2 ヒット」モデルです。 インスリン抵抗性と高インスリン血症は、肝臓の脂質代謝に多大な影響を及ぼし、肝細胞に過剰なトリグリセリドが蓄積する可能性があります。 NASH への進行は、酸化ストレス、炎症メディエーターのアップレギュレーション、およびアポトーシスの調節不全が原因であると考えられている「セカンド ヒット」を伴い​​、炎症 (NASH の生成) および線維症を引き起こします。 現在、ステージに関係なく、NAFLD の唯一の承認された治療法はライフスタイルの変更です。 これらには、カロリー摂取量の減少と身体活動の増加の組み合わせによる体重減少が含まれます。

研究の根拠 世界中の多くの患者が 2 型糖尿病に苦しんでおり、今後数十年間で患者数が急増すると予測されています。 糖尿病の研究と新しい治療法の分野では多くの進歩が見られますが、この疾患と潜在的な危険因子を治療するための新しいアプローチを見つける必要があります。 男性と女性は、特に 2 型糖尿病の危険因子に性差があるため、性と性別に配慮したアプローチが検討される可能性があります。 性ホルモンは、2 型糖尿病の発症およびおそらく治療において重要な役割を果たしている可能性があります。 女性ではテストステロン濃度が高く、男性では通常よりも低いため、糖尿病のリスクが高くなり、性ホルモンと性ホルモンの平衡が疾患の進行に関連していることが明らかになります. 特に男性では、テストステロンのレベルが低いと、テストステロンのエストロゲンへの芳香族化が促進されるため、肥満で悪化するグルコースレベルに悪影響を及ぼします. このメカニズムにより、内臓肥満について説明したように、脂質蓄積の変化につながるエネルギー恒常性の変化が報告されています。 テストステロンの欠乏は、内臓脂肪の蓄積の増加に関連しています。 さらに、テストステロン欠乏症は、メタボリック シンドローム (MEtSy)、2 型糖尿病、心血管疾患の進行の危険因子としてよく知られている非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の発症に関連しています。 したがって、テストステロン補充は、性腺機能低下症の男性が肥満を治療し、主に内臓脂肪の蓄積とNAFLDによって引き起こされるMEtSy、T2DM、または心血管疾患のさらなる進行に対抗し、生活の質を改善できる有効な方法である可能性があります.

テストステロンと代謝の変化:

低テストステロン値が高血糖に直接影響するのか、それともテストステロン欠乏症が 2 型糖尿病などの慢性疾患によって引き起こされるのかは、まだ完全には理解されておらず、さらに明確にする必要があります。

研究によると、性腺機能低下症とメタボリック シンドロームとの関連は双方向であることが示されています。 一方では、MetSy と肥満は、将来性腺機能低下症のリスクが高くなることに関連していますが、他方では、低いテストステロン レベルと SHBG レベルは、MetSy と T2DM の発症の強力な予測因子です。 低アンドロゲン症は、グルコース代謝障害の初期マーカーであるという仮説がさらに立てられています。 多くの研究は、低テストステロン レベルが高血糖を悪化させる可能性があり、インスリン レベルと感受性、脂質レベル、肝臓、心筋および内臓脂肪含有量、または一般的な体組成などの他の代謝パラメーターを悪化させる可能性があることを証明しました。 つい最近、ADA は、性的欲求の低下または勃起不全である性腺機能低下症の症状または徴候を伴う 2 型糖尿病のすべての男性で、テストステロン欠乏症 (朝のテストステロン レベル) を検査することを推奨しています。

無症候性男性の治療は議論の余地があります。 性腺機能低下症の糖尿病男性にテストステロンを補給すると、インスリン感受性が高まり、HbA1c が大幅に低下することが報告されました。これは、2 型糖尿病の男性を含む長期間の観察研究でも報告されており、血糖コントロールやその他の心血管および心臓代謝パラメーターが改善されました。 さらに、総コレステロール、LDL コレステロール、リポタンパク a が低下し、体組成、性欲、性機能が改善されましたが、グループ間の有害事象 (AE) または重篤な AE の頻度は、テストステロンの経皮投与の 6 か月後に同等でした。 これらの結果は、空腹時血糖、空腹時インスリン、HbA1c、およびトリグリセリドレベルの改善を示す、350 人の糖尿病性性腺機能低下症の男性を対象とした 5 つの RCT を含む系統的レビューによって裏付けられました。 最近の研究では、うつ病は交絡効果があり、精神障害のある男性の腹囲、体重、体格指数の減少が緩和され、血糖コントロールが改善されることがわかった. テストステロンは、中枢および末梢脂肪組織の重要な調節因子であり、脂肪組織でのトリグリセリドの取り込みやリポタンパク質リパーゼ活性などの多くの阻害効果、およびβアドレナリン受容体によって引き起こされるより高い脂肪分解活性を示します。 RCT は、性腺機能低下症の男性では、テストステロン治療後に皮下脂肪量が減少し、除脂肪体重とインスリン感受性が増加し、インスリンシグナル伝達遺伝子の発現がアップレギュレートされることを発見しました。 さらに、テストステロン治療後、FFAと同様に炎症パラメーターも減少します。 興味深いことに、この研究では、治療群の肝臓脂質の減少が見られましたが、これは24週間の治療期間では有意ではありませんでした. しかし、治療グループは、ベースラインの肝臓脂質含有量に関して不均一であり、脂質含有量は、2型糖尿病の被験者の集団では比較的低く、治療期間は比較的短かった. 別の最近の RCT では、HOMA-IR、HbA1c が 0.94 ± 0.88% 大幅に減少し、血流を介した拡張が増加したことがわかりました。

テストステロンと心血管リスク:

テストステロンの心血管危険因子への影響は、前向きデータが広く欠落しているため十分に調査されていませんが、男性におけるテストステロンの適用が心血管リスクを増加させないことを示す証拠があります. さらに、アンドロゲン欠乏症は、心血管死亡率の高いリスクと関連しています。 最近の疫学的データは、テストステロン補充療法が心血管リスクを増加させることを疑っています。 しかし、FDAの専門家は、明確な提案を行うにはデータが不十分であり、高齢男性、2型糖尿病または肥満の男性など、心血管リスクのリスクが高い人々におけるテストステロン補充の安全性を評価する臨床試験が必要であることを発見しました. この FDA 声明の後、総テストステロン値が低いことが記録された 80,000 人以上の男性退役軍人を対象とした遡及的に評価された観察研究が発表され、テストステロン補充療法を受けた男性の全死因死亡率、心筋梗塞、および脳卒中の減少が報告されました。 MACEの減少は、持続的な低レベルの男性と比較して、テストステロンレベルが正常レベルに置き換えられた男性被験者のさらなる研究でも報告されました. テストステロン値が高い男性は、MACEリスクは同程度でしたが、脳卒中リスクが高くなる傾向がありました。

特に 2 型糖尿病および性腺機能低下症の肥満集団では、CAD が 2 型糖尿病患者の主要な死因であり、梗塞または突然の心臓死が起こるまで無症候性で進行することが多いため、冠動脈疾患による死亡率と罹患率は高いと予想されます。 最近実施された 2 型糖尿病患者の MPI (= 心筋灌流イメージング) 研究では、2 型糖尿病のない被験者と比較して、異常な MPI の有病率が高く、虚血がより広範囲に及ぶことが示されています。 DIAD 試験では、MPI スクリーニングを定期的に実施する場合と、スクリーニングを受けていない糖尿病患者を最長 5 年近く比較した場合、心臓イベントの予防効果は示されませんでした。 しかし、2型糖尿病の無症候性患者が誘導性虚血の同定後に血行再建術の恩恵を受けるかどうかは、以前のレトロスペクティブデータベース分析と小規模な無作為化パイロット研究で示唆されているように、依然として不明である. 現在、性腺機能低下症および 2 型糖尿病の肥満男性において、テストステロン補充が心臓灌流に影響を与えるかどうかはほとんどわかっていません。 安定した虚血性心疾患のリスク評価を検出するための適切な使用基準 (AUC) によると、MPI は、世界的な冠動脈疾患のリスクが高い段階で CHD を検出するための潜在的な診断方法である [42]。 AUC の推奨ツールである NCEP ATP III 基準によると、性腺機能低下症、真性糖尿病、過体重/肥満、高血圧、脂質異常症の男性被験者を特徴とする TEST2FUNC の患者集団は、糖尿病が冠状動脈性心疾患のリスクが高いと見なされているためです。 CHD リスクと同等であり、10 年以内に新しい CHD のリスクが高くなります。

研究の目的:

この研究では、T2DM および二次性腺機能低下症に苦しむ制御不良の男性の肝臓内脂肪含有量、心筋脂肪含有量、内臓および腹部脂肪含有量、膵臓脂肪含有量の変化における筋肉内テ​​ストステロン補充とプラセボの直接的な効果を調査したいと考えています。 さらに、血糖コントロールと心血管の安全性に対するテストステロンの効果が調査されます。 心臓灌流に対するテストステロンの効果は、このリスクの高い集団でテストされます。

長期的な効果を研究するために、研究をさらに 2 年間非盲検で延長する予定です。