Effekter av testosteronundekanoat vs placebo på intrahepatisk fettinnhold hos overvektige/fedme menn med T2DM eller prediabetes og hypogonadisme (Test2Func)

Bakgrunn Epidemiene med fedme, metabolsk syndrom, diabetes type 2 og åreforkalkning øker over hele verden. Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), som lenge har vært ubemerket i det metabolske feltet, er i ferd med å bli anerkjent som en tilstand som muligens er involvert i patogenesen av disse sykdommene. Støtte for denne hypotesen kommer fra studier som avslører at NAFLD går foran manifestasjonen av metabolske forstyrrelser. NAFLD inkluderer hele spekteret fra ikke-evolutiv enkel steatose til progressiv ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) med/uten cirrhose og hepatocellulært karsinom hos individer uten relevant alkoholforbruk. NAFLD er et relevant problem i folkehelsen på grunn av dens epidemiologiske belastning. Den representerer den vanligste kroniske leversykdommen i befolkningen generelt og forventes å øke i fremtiden som følge av en aldrende befolkning, bedre kontroll av andre hovedårsaker til kronisk leversykdom og epidemiene med fedme og diabetes. Prevalensen av NAFLD varierer i henhold til alder, kjønn og etnisitet. I den generelle befolkningen er prevalensen av NAFLD omtrent 25 % og forekomsten er på to nye tilfeller/100 personer/år. 2-3 % av individene i den generelle befolkningen vil lide av NASH. Videre kan opptil 15-20% av pasientene med NASH utvikle skrumplever og 30-40% av disse pasientene som utvikler skrumplever kan lide av leverrelatert dødelighet. NAFLD er tett assosiert med det metabolske syndromet. Det metabolske syndromet er en tilstand preget av en klynge av endringer, inkludert glukoseintoleranse/insulinresistens, abdominal fedme, aterogen dyslipidemi (lave konsentrasjoner av lipoprotein-kolesterol med høy tetthet og høye konsentrasjoner av triglyserider), forhøyet blodtrykk, en proinflammatorisk og en protrombotisk tilstand . Det øker sykelighet og dødelighet, spesielt på grunn av hjerte- og karsykdommer. Den rådende hypotesen for NAFLD-patogenesen er "to-treffs"-modellen, med insulinresistens og hyperinsulinemi som spiller viktige roller. Insulinresistens og hyperinsulinemi har en mengde effekter på hepatisk lipidmetabolisme og kan føre til akkumulering av overflødig triglyserider i hepatocytter. Progresjonen til NASH innebærer et "andre treff", som antas å skyldes oksidativt stress, oppregulering av inflammatoriske mediatorer og dysregulert apoptose, noe som resulterer i betennelse (produserer NASH) og fibrose. Foreløpig er den eneste aksepterte behandlingen for NAFLD uavhengig av stadium livsstilsendringer. Disse inkluderer vekttap ved en kombinasjon av redusert kaloriinntak og økt fysisk aktivitet.

Begrunnelse for studiet Mange pasienter over hele verden lider av type 2-diabetes med bratt stigende tall for de neste tiårene. Selv om det kan sees store fremskritt innen diabetesforskning og nye behandlingsformer, må nye tilnærminger finnes for å kurere sykdommen og underliggende risikofaktorer. Siden menn og kvinner viser kjønnsspesifikke forskjeller, spesielt i risikofaktorer for T2DM, kan en kjønns- og kjønnssensitiv tilnærming vurderes. Kjønnshormoner kan spille en viktig rolle i utviklingen og muligens behandlingen av T2DM. Hos kvinner kan høyere testosteronkonsentrasjoner enn normalt hos menn, men hos menn, predisponere for høyere diabetesrisiko, noe som viser at kjønnshormoner og kjønnshormonlikevekt er relevante i sykdomsprogresjonen. Spesielt hos menn har lave testosteronnivåer en forverrende effekt på glukosenivået, som forverres ved fedme ettersom aromatiseringen av testosteron til østrogen forsterkes. På grunn av denne mekanismen rapporteres endringer i energihomeostase som fører til endringer i lipidakkumulering, som beskrevet for visceral fedme. Testosteronmangel er relatert til økt opphopning av visceralt fett. Videre er testosteronmangel assosiert med utvikling av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), en velkjent risikofaktor for progresjon av metabolsk syndrom (MEtSy), T2DM og kardiovaskulær sykdom. Testosteronerstatning kan derfor være en vellykket måte hos menn med hypogonadale å behandle fedme og motvirke den videre progresjonen av METSy, T2DM eller kardiovaskulær sykdom hovedsakelig drevet av visceral fettakkumulering og NAFLD og er i stand til å forbedre livskvaliteten.

Testosteron og endringer i metabolisme:

Hvorvidt lave testosteronnivåer har direkte effekter på hyperglykemi eller testosteronmangel er forårsaket av kroniske sykdommer som diabetes type 2 er ennå ikke fullt ut forstått og trenger ytterligere avklaring.

Studier viser at sammenhengen mellom hypogonadisme og det metabolske syndromet er toveis. På den ene siden er MetSy og fedme assosiert med høyere risiko for hypogonadisme i fremtiden, men på den andre siden er lave testosteronnivåer og SHBG-nivåer sterke prediktorer for utviklingen av MetSy og T2DM. Det antas videre at hypoandrogenisme er en tidlig markør for forstyrrelser i glukosemetabolismen. Mange studier har vist at lave testosteronnivåer kan forverre hyperglykemi og også kan forverre andre metabolske parametere som insulinnivåer og sensitivitet, lipidnivåer, lever-, myokard- og visceralt fettinnhold eller kroppssammensetning generelt. For nylig anbefaler ADA å teste for testosteronmangel (morgentestosteronnivåer) hos alle menn med T2DM med symptomer eller tegn på hypogonadisme, som er nedsatt seksuell lyst eller erektil dysfunksjon.

Behandling hos asymptomatiske menn er kontroversiell. Tilskudd av testosteron hos diabetiske menn med hypogonadisme ble rapportert å øke insulinfølsomheten og å redusere HbA1c betydelig, noe som også ble rapportert i en langtidsobservasjonsstudie inkludert menn med T2DM med en forbedring av glykemisk kontroll samt andre kardiovaskulære og kardiometabolske parametere. Videre ble total- og LDL-kolesterol, samt lipoprotein a senket, og kroppssammensetning, libido og seksuell funksjon ble forbedret, mens frekvenser av bivirkninger (AE) eller alvorlige AEer mellom grupper var sammenlignbare etter 6 måneder med transdermal testosteronpåføring. Disse resultatene ble bekreftet av en systematisk oversikt inkludert fem RCT-er med 350 diabetiske hypogonadale menn som viste forbedringer i fastende glukose, fastende insulin, HbA1c og triglyseridnivåer. I en nylig studie ble depresjon funnet å ha forvirrende effekter med lettet suksess i reduksjon i midjeomkrets, vekt og kroppsmasseindeks samt forbedringer i glykemisk kontroll hos menn med psykiatriske lidelser. Testosteron er en viktig regulator av sentralt og perifert fettvev og viser mange hemmende effekter som triglyseridopptak i fettvev eller lipoproteinlipaseaktivitet, samt en høyere lipolytisk aktivitet utløst av β-adrenerge reseptorer. En RCT fant at hos menn med hypogonadisme reduseres subkutan fettmasse, mager masse og insulinfølsomhet øker, og uttrykket av insulinsignalgener er oppregulert etter testosteronbehandling. Videre reduseres inflammatoriske parametere samt FFA etter testosteronbehandling. Interessant i denne studien ble det funnet en reduksjon i leverlipider i behandlingsgruppen, som ikke var signifikant i en 24 ukers behandlingsperiode. Behandlingsgruppene var imidlertid inhomogene med hensyn til baseline hepatisk lipidinnhold, lipidinnholdet var relativt lavt for et kollektiv av forsøkspersoner med T2DM og behandlingsperioden var relativt kort. En annen nylig RCT fant signifikante reduksjoner i HOMA-IR, HbA1c med 0,94 +- 0,88 % og en økning i strømningsmediert dilatasjon, noe som indikerer forbedret endotelfunksjon i en hypogonadal mannlig populasjon med fedme og diabetes.

Testosteron og kardiovaskulær risiko:

Påvirkningen av testosteron på kardiovaskulære risikofaktorer er ikke godt undersøkt ettersom prospektive data mangler mye, men bevis viser at testosterontilførsel hos menn ikke øker kardiovaskulær risiko. Videre er androgenmangel assosiert med en høyere risiko for kardiovaskulær dødelighet. Nyere epidemiologiske data mistenker at testosteronerstatningsterapi øker kardiovaskulær risiko. FDA-eksperter finner imidlertid at dataene ikke er tilstrekkelige til å gi klare forslag og at det er behov for kliniske studier som vurderer sikkerheten ved testosteronerstatning hos personer med høy risiko for kardiovaskulær risiko, som eldre menn, menn med T2DM eller fedme. Etter denne FDA-erklæringen ble det publisert en retrospektivt vurdert observasjonsstudie med over 80 000 mannlige veteraner med dokumentert lave totale testosteronnivåer som rapporterte en reduksjon av dødelighet av alle årsaker, hjerteinfarkt og hjerneslag hos menn med testosteronerstatningsterapi. En reduksjon av MACE ble også rapportert i en ytterligere studie hos mannlige forsøkspersoner med lave testosteronnivåer erstattet med normale nivåer sammenlignet med de med vedvarende lave nivåer. Menn med høye testosteronnivåer hadde lignende MACE-risiko, men en trend for høyere hjerneslagrisiko.

Spesielt i en overvektig populasjon med T2DM og hypogonadisme forventes dødeligheten og sykeligheten forårsaket av koronararteriesykdom å være høy, da CAD er den ledende dødsårsaken hos personer med T2DM og ofte utvikler seg asymptomatisk inntil et infarkt eller plutselig hjertedød oppstår. Nylige utførte MPI-studier (=myokardperfusjonsavbildning) hos T2DM-pasienter har vist høyere prevalens av unormal MPI, med mer omfattende iskemi, sammenlignet med forsøkspersoner uten T2DM. DIAD-studien viste ingen fordel i forebygging av hjertehendelser ved å sammenligne MPI-screening med jevne mellomrom med en ikke-screenet diabetikerpopulasjon opptil nesten 5 år. Det er imidlertid fortsatt usikkert om asymptomatiske pasienter med type 2-diabetes drar nytte av revaskularisering etter identifisering av induserbar iskemi, slik det ble antydet i en tidligere retrospektiv databaseanalyse og en liten randomisert pilotstudie. For tiden hos overvektige menn med hypogonadisme og T2DM er det stort sett ukjent om testosteronerstatning har noen effekter på hjerteperfusjon. I henhold til passende brukskriterier (AUC) for påvisning er en risikovurdering av stabil iskemisk hjertesykdom MPI en potensiell diagnostisk metode for å oppdage CHD i stadier med høy global risiko for koronararteriesykdom [42]. I henhold til NCEP ATP III-kriteriene, det anbefalte verktøyet til AUC, pasientkollektivet til TEST2FUNC med mannlige forsøkspersoner med hypogonadisme, diabetes mellitus, overvekt/fedme, hypertensjon og dyslipidemi har høy risiko for koronar hjertesykdom, da diabetes blir sett på som en CHD-risiko tilsvarende og gir høy risiko for ny CHD innen 10 år.

Studiemål:

Denne studien ønsker å undersøke de direkte effektene av intramuskulær testosteronerstatning versus placebo i endring av intrahepatisk fettinnhold, myokardfettinnhold, visceralt og abdominalt fettinnhold samt bukspyttkjertelfettinnhold hos dårlig kontrollerte menn som lider av T2DM og sekundær hypogonadisme. Videre vil effekten av testosteron på glykemisk kontroll og kardiovaskulær sikkerhet undersøkes. Effekten av testosteron på hjerteperfusjon vil bli testet i dette høyrisikokollektivet.

For å studere langtidseffekter er det tiltenkt en åpen utvidelse av studien med ytterligere 2 år.