Testosteroniundekanoaatin vs. lumelääkkeen vaikutukset maksan sisäiseen rasvapitoisuuteen ylipainoisilla/lihavilla miehillä, joilla on T2DM tai prediabetes ja hypogonadismi (Test2Func)

Tausta Liikalihavuuden, metabolisen oireyhtymän, tyypin 2 diabeteksen ja ateroskleroosin epidemiat lisääntyvät maailmanlaajuisesti. Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD), jota ei ole pitkään aikaan havaittu aineenvaihdunnan alalla, on alettu tunnistaa tilaksi, joka mahdollisesti liittyy näiden sairauksien patogeneesiin. Tätä hypoteesia tukevat tutkimukset, jotka osoittavat, että NAFLD edeltää metabolisten häiriöiden ilmenemistä. NAFLD sisältää koko kirjon ei-evolutiivisesta yksinkertaisesta steatoosista progressiiviseen alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), jossa on/ei ole kirroosia ja hepatosellulaarista karsinoomaa henkilöillä, jotka eivät käytä alkoholia. NAFLD on kansanterveyden kannalta oleellinen ongelma epidemiologisen taakkansa vuoksi. Se edustaa yleisintä kroonista maksasairautta väestössä, ja sen odotetaan lisääntyvän tulevaisuudessa väestön ikääntymisen, muiden kroonisten maksasairauden tärkeimpien syiden hallinnan paranemisen sekä liikalihavuuden ja diabeteksen epidemioiden seurauksena. NAFLD:n esiintyvyys vaihtelee iän, sukupuolen ja etnisen taustan mukaan. Yleisessä väestössä NAFLD:n esiintyvyys on noin 25 % ja ilmaantuvuus on kaksi uutta tapausta/100 henkilöä/vuosi. 2-3 % väestöstä kärsii NASH:sta. Lisäksi jopa 15–20 %:lle potilaista, joilla on NASH, voi kehittyä maksakirroosi, ja 30–40 % näistä potilaista, joille kehittyy kirroosi, voi kärsiä maksaan liittyvästä kuolleisuudesta. NAFLD liittyy tiiviisti metaboliseen oireyhtymään. Metabolinen oireyhtymä on tila, jolle on ominaista joukko muutoksia, mukaan lukien glukoosi-intoleranssi/insuliiniresistenssi, vatsan liikalihavuus, aterogeeninen dyslipidemia (alhaiset korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin pitoisuudet ja korkeat triglyseridien pitoisuudet), kohonnut verenpaine, tulehdusta estävä ja protromboottinen tila . Se lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta erityisesti sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi. NAFLD:n patogeneesin vallitseva hypoteesi on "kahden osuman" malli, jossa insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia ovat keskeisiä osia. Insuliiniresistenssillä ja hyperinsulinemialla on lukuisia vaikutuksia maksan lipidiaineenvaihduntaan ja ne voivat johtaa ylimääräisten triglyseridien kertymiseen maksasoluihin. Eteneminen NASH:hen aiheuttaa "toisen osuman", jonka uskotaan johtuvan oksidatiivisesta stressistä, tulehdusvälittäjien lisääntyneestä säätelystä ja epäsäännöllisestä apoptoosista, mikä johtaa tulehdukseen (tuottaa NASH:a) ja fibroosiin. Tällä hetkellä ainoa hyväksytty NAFLD:n hoito vaiheesta riippumatta on elämäntapamuutokset. Näitä ovat painonpudotus, joka johtuu vähentyneen kalorinsaannin ja lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden yhdistelmästä.

Tutkimuksen perusteet Monet potilaat maailmanlaajuisesti kärsivät tyypin 2 diabeteksesta, ja niiden määrän ennustetaan kasvavan jyrkästi seuraavien vuosikymmenten aikana. Vaikka diabeteksen tutkimuksen ja uusien hoitomenetelmien alalla on havaittavissa paljon edistystä, on löydettävä uusia lähestymistapoja taudin ja taustalla olevien riskitekijöiden parantamiseksi. Koska miehillä ja naisilla on sukupuolikohtaisia ​​eroja erityisesti T2DM:n riskitekijöissä, sukupuoli- ja sukupuolisensitiivistä lähestymistapaa voidaan harkita. Sukupuolihormoneilla saattaa olla tärkeä rooli T2DM:n kehittymisessä ja mahdollisesti hoidossa. Naisilla korkeammat, mutta miehillä normaalia alhaisemmat testosteronipitoisuudet altistavat korkeammalle diabeteksen riskille, mikä tekee selväksi, että sukupuolihormonien ja sukupuolihormonien tasapainolla on merkitystä taudin etenemisessä. Erityisesti miesten alhaisilla testosteronitasoilla on glukoositasoja alentavia vaikutuksia, mikä pahenee liikalihavuudessa, kun testosteronin aromatisoituminen estrogeeniksi tehostuu. Tästä mekanismista johtuen on raportoitu muutoksia energian homeostaasissa, jotka johtavat muutoksiin lipidien kertymisessä, kuten viskeraalisen liikalihavuuden yhteydessä on kuvattu. Testosteronin puute liittyy viskeraalisen rasvan kertymisen lisääntymiseen. Lisäksi testosteronin puutos liittyy alkoholittoman rasvamaksataudin (NAFLD) kehittymiseen, joka on hyvin tunnettu metabolisen oireyhtymän (MEtSy), T2DM:n ja sydän- ja verisuonitautien etenemisen riskitekijä. Siten testosteronin korvaaminen voi olla onnistunut tapa hypogonadaalisilla miehillä hoitaa liikalihavuutta ja estää MEtSy:n, T2DM:n tai sydän- ja verisuonitautien etenemistä pääasiassa sisäelinten rasvan kertymisestä ja NAFLD:stä, ja ne voivat parantaa elämänlaatua.

Testosteroni ja muutokset aineenvaihdunnassa:

Sitä, onko alhaisilla testosteronitasoilla suoria vaikutuksia hyperglykemiaan vai kroonisten sairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen, aiheuttamaa testosteronin puutetta ei vielä täysin ymmärretä, ja se vaatii lisäselvityksiä.

Tutkimukset osoittavat, että hypogonadismin ja metabolisen oireyhtymän välinen yhteys on kaksisuuntainen. Toisaalta MetSy ja liikalihavuus liittyvät suurempaan hypogonadismin riskiin tulevaisuudessa, mutta toisaalta alhaiset testosteronitasot ja SHBG-tasot ennustavat vahvasti MetSy:n ja T2DM:n kehittymistä. Lisäksi oletetaan, että hypoandrogenismi on varhainen merkki glukoosin aineenvaihdunnan häiriöille. Monet tutkimukset osoittivat, että alhainen testosteronitaso voi pahentaa hyperglykemiaa ja heikentää myös muita aineenvaihdunnan parametreja, kuten insuliinitasoja ja herkkyyttä, lipiditasoja, maksan, sydänlihaksen ja sisäelinten rasvapitoisuutta tai kehon koostumusta yleensä. Äskettäin ADA suosittelee testaamaan testosteronin puutetta (aamuiset testosteronitasot) kaikilla miehillä, joilla on T2DM ja joilla on hypogonadismin oireita tai merkkejä, jotka ovat seksuaalisen halun heikkeneminen tai erektiohäiriöt.

Oireettomien miesten hoito on kiistanalainen. Testosteronin täydentämisen diabeetikoilla miehillä, joilla on hypogonadismi, raportoitiin lisäävän insuliiniherkkyyttä ja alentavan merkittävästi HbA1c-arvoa, mikä raportoitiin myös pitkäaikaisessa havainnointitutkimuksessa, johon osallistui miehiä, joilla oli T2DM, parantaen glukoositasapainoa sekä muita kardiovaskulaarisia ja kardiometabolisia parametreja. Lisäksi kokonais- ja LDL-kolesteroli sekä lipoproteiini a alenivat ja kehon koostumus, libido ja seksuaalinen toiminta paranivat, kun taas haittatapahtumien (AE) tai vakavien haittavaikutusten esiintymistiheydet ryhmien välillä olivat vertailukelpoisia 6 kuukauden transdermaalisen testosteronin käytön jälkeen. Näitä tuloksia vahvisti järjestelmällinen katsaus, johon sisältyi viisi RCT-tutkimusta, joissa oli 350 diabeettista hypogonadaalista miestä, jotka osoittivat parannuksia paastoglukoosi-, paastoinsuliini-, HbA1c- ja triglyseriditasoissa. Äskettäisessä tutkimuksessa masennuksella havaittiin olevan hämmentäviä vaikutuksia, sillä se vähensi vyötärön ympäryksen, painon ja painoindeksin alentamista sekä paransi glukoositasapainoa miehillä, joilla on psykiatrisia häiriöitä. Testosteroni on tärkeä keskus- ja perifeerisen rasvakudoksen säätelijä, ja sillä on monia estäviä vaikutuksia, kuten triglyseridien otto rasvakudoksessa tai lipoproteiinilipaasiaktiivisuus, sekä korkeampi lipolyyttinen aktiivisuus, jonka β-adrenergiset reseptorit laukaisevat. RCT-tutkimuksessa havaittiin, että miehillä, joilla on hypogonadismi, ihonalainen rasvamassa vähenee, laiha massa ja insuliiniherkkyys lisääntyvät ja insuliinisignalointigeenien ilmentyminen lisääntyy testosteronihoidon jälkeen. Lisäksi tulehdusparametrit sekä FFA-arvot laskevat testosteronihoidon jälkeen. Mielenkiintoista tässä tutkimuksessa havaittiin maksan lipidien laskua hoitoryhmässä, mikä ei ollut merkittävää 24 viikon hoitojakson aikana. Hoitoryhmät olivat kuitenkin epähomogeenisia lähtötason maksan lipidipitoisuuden suhteen, lipidipitoisuus oli suhteellisen alhainen T2DM-potilaiden ryhmässä ja hoitojakso oli suhteellisen lyhyt. Toisessa äskettäin tehdyssä RCT:ssä havaittiin HOMA-IR:n, HbA1c:n merkittävä väheneminen 0,94 ± 0,88 % ja virtausvälitteisen laajentumisen lisääntyminen, mikä osoittaa endoteelin parantuneen hypogonadaalisessa miespopulaatiossa, jolla on liikalihavuus ja diabetes.

Testosteroni ja sydän- ja verisuoniriski:

Testosteronin vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin ei ole tutkittu hyvin, koska tulevaa tietoa puuttuu laajalti, mutta todisteet osoittavat, että testosteronin käyttö miehillä ei lisää kardiovaskulaarista riskiä. Lisäksi androgeenin puute liittyy suurempaan sydän- ja verisuoniperäisen kuolleisuuden riskiin. Viimeaikaiset epidemiologiset tiedot epäilevät, että testosteronikorvaushoito lisää kardiovaskulaarista riskiä. FDA:n asiantuntijat kuitenkin havaitsevat, että tiedot eivät ole riittäviä selkeiden ehdotusten tekemiseen ja että tarvitaan kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan testosteronin korvaamisen turvallisuutta ihmisillä, joilla on suuri sydän- ja verisuoniriskin riski, kuten vanhemmat miehet, miehet, joilla on T2DM tai liikalihavuus. Tämän FDA:n lausunnon jälkeen julkaistiin takautuvasti arvioitu havaintotutkimus, jossa oli yli 80 000 miesveteraania, joilla oli dokumentoitu alhainen kokonaistestosteronitaso ja joka raportoi kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden, sydäninfarktin ja aivohalvauksen vähenemisen testosteronikorvaushoitoa saavilla miehillä. MACE:n vähentymistä raportoitiin myös lisätutkimuksessa miehillä, joilla oli alhainen testosteronitaso korvattu normaalitasolla verrattuna henkilöihin, joiden testosteronitasot olivat jatkuvasti alhaiset. Miehillä, joilla oli korkea testosteronitaso, oli samanlainen MACE-riski, mutta suuntaus korkeampaan aivohalvausriskiin.

Erityisesti liikalihavassa populaatiossa, jolla on T2DM ja hypogonadismi, sepelvaltimotaudin aiheuttaman kuolleisuuden ja sairastuvuuden odotetaan olevan korkea, koska sepelvaltimotauti on suurin kuolinsyy T2DM-potilailla ja etenee usein oireettomana, kunnes tapahtuu infarkti tai äkillinen sydänkuolema. Äskettäin tehdyt MPI-tutkimukset (=sydänlihaksen perfuusiokuvaus) T2DM-potilailla ovat osoittaneet suuremman epänormaalin MPI:n esiintyvyyden ja laajemman iskemian verrattuna koehenkilöihin, joilla ei ole T2DM-potilaita. DIAD-tutkimus ei osoittanut mitään hyötyä sydäntapahtumien ehkäisyssä, kun MPI-seulontaa säännöllisin väliajoin verrattiin seulomattomiin diabeetikkopopulaatioihin lähes 5 vuoden ikään asti. On kuitenkin edelleen epävarmaa, hyötyvätkö oireettomat tyypin 2 diabetespotilaat revaskularisaatiosta indusoituvan iskemian tunnistamisen jälkeen, kuten aikaisemmassa retrospektiivisessä tietokantaanalyysissä ja pienessä satunnaistetussa pilottitutkimuksessa ehdotettiin. Tällä hetkellä ylipainoisilla miehillä, joilla on hypogonadismi ja T2DM, ei tiedetä, onko testosteronin korvaamisella mitään vaikutuksia sydämen perfuusioon. Sopivien käyttökriteerien (AUC) mukaan stabiilin iskeemisen sydänsairauden riskinarviointi MPI on mahdollinen diagnostinen menetelmä sepelvaltimotaudin havaitsemiseksi korkean globaalin sepelvaltimotaudin riskin vaiheissa [42]. NCEP ATP III -kriteerien, AUC:n, TEST2FUNCin potilaskollektiivin, suositeltavan työkalun, mukaan miehillä, joilla on hypogonadismi, diabetes mellitus, ylipaino/lihavuus, verenpainetauti ja dyslipidemia, on suuri riski saada sepelvaltimotauti, koska diabetes nähdään Se on sepelvaltimotautiriskiekvivalentti ja antaa suuren riskin saada uusi sepelvaltimotauti 10 vuoden sisällä.

Opintojen tavoite:

Tässä tutkimuksessa halutaan selvittää lihaksensisäisen testosteronin korvaamisen suoria vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna heikosti hallittujen T2DM- ja sekundaarisesta hypogonadismista kärsivien miesten maksansisäisen rasvapitoisuuden, sydänlihaksen rasvapitoisuuden, sisäelinten ja vatsan rasvapitoisuuden sekä haiman rasvapitoisuuden muuttamiseen. Lisäksi tutkitaan testosteronin vaikutuksia glukoositasapainoon ja sydän- ja verisuoniturvallisuuteen. Testosteronin vaikutusta sydämen perfuusioon testataan tässä riskiryhmässä.

Pitkäaikaisten vaikutusten tutkimista varten tutkimusta on tarkoitus jatkaa kahdella lisävuodella.