Effetti del testosterone undecanoato rispetto al placebo sul contenuto di grasso intraepatico negli uomini in sovrappeso/obesi con diabete di tipo 2 o prediabete e ipogonadismo (Test2Func)

Contesto Le epidemie di obesità, sindrome metabolica, diabete di tipo 2 e aterosclerosi sono in aumento in tutto il mondo. La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), per lungo tempo sconosciuta in campo metabolico, sta diventando riconosciuta come una condizione potenzialmente coinvolta nella patogenesi di queste malattie. Il supporto a questa ipotesi emerge da studi che rivelano che la NAFLD precede la manifestazione dei disordini metabolici. La NAFLD comprende l'intero spettro dalla steatosi semplice non evolutiva alla steatoepatite non alcolica progressiva (NASH) con/senza cirrosi e carcinoma epatocellulare in individui senza un consumo rilevante di alcol. La NAFLD è un problema rilevante nella sanità pubblica a causa del suo carico epidemiologico. Rappresenta la malattia epatica cronica più comune nella popolazione generale e si prevede che aumenterà in futuro a causa dell'invecchiamento della popolazione, del miglioramento del controllo di altre principali cause di malattia epatica cronica e delle epidemie di obesità e diabete. La prevalenza della NAFLD varia a seconda dell'età, del sesso e dell'etnia. Nella popolazione generale la prevalenza della NAFLD è di circa il 25% e l'incidenza è di due nuovi casi/100 persone/anno. Il 2-3% degli individui nella popolazione generale soffrirà di NASH. Inoltre, fino al 15-20% dei pazienti con NASH può sviluppare cirrosi e il 30-40% di questi pazienti che sviluppano cirrosi può soffrire di mortalità correlata al fegato. La NAFLD è strettamente associata alla sindrome metabolica. La sindrome metabolica è una condizione caratterizzata da un insieme di alterazioni tra cui intolleranza al glucosio/insulino-resistenza, obesità addominale, dislipidemia aterogenica (basse concentrazioni di lipoproteine ​​ad alta densità-colesterolo e alte concentrazioni di trigliceridi), pressione arteriosa elevata, stato proinfiammatorio e protrombotico . Aumenta la morbilità e la mortalità, soprattutto a causa di malattie cardiovascolari. L'ipotesi prevalente per la patogenesi della NAFLD è il modello "a due colpi", con l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia che svolgono ruoli essenziali. La resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia hanno una pletora di effetti sul metabolismo lipidico epatico e possono portare all'accumulo di trigliceridi in eccesso negli epatociti. La progressione verso la NASH comporta un "secondo colpo", che si ritiene sia dovuto allo stress ossidativo, alla sovraregolazione dei mediatori dell'infiammazione e all'apoptosi disregolata, con conseguente infiammazione (che produce NASH) e fibrosi. Attualmente, l'unico trattamento accettato per la NAFLD, indipendentemente dallo stadio, è la modifica dello stile di vita. Questi includono la perdita di peso grazie a una combinazione di ridotto apporto calorico e aumento dell'attività fisica.

Motivazione dello studio Molti pazienti in tutto il mondo soffrono di diabete di tipo 2 con numeri in forte aumento previsti per i prossimi decenni. Sebbene si possano vedere molti progressi nel campo della ricerca sul diabete e delle nuove modalità di trattamento, è necessario trovare nuovi approcci per curare la malattia ei fattori di rischio sottostanti. Poiché uomini e donne mostrano differenze specifiche per sesso, specialmente nei fattori di rischio del DMT2, si potrebbe prendere in considerazione un approccio sensibile al sesso e al genere. Gli ormoni sessuali potrebbero svolgere un ruolo importante nello sviluppo e possibilmente nel trattamento del T2DM. Nelle donne concentrazioni di testosterone più elevate ma negli uomini inferiori al normale predispongono a un rischio di diabete più elevato, rendendo evidente che gli ormoni sessuali e l'equilibrio degli ormoni sessuali sono rilevanti nella progressione della malattia. Soprattutto negli uomini bassi livelli di testosterone hanno effetti di deterioramento sui livelli di glucosio, che sono aggravati nell'obesità poiché l'aromatizzazione del testosterone in estrogeni è migliorata. A causa di questo meccanismo vengono riportati cambiamenti nell'omeostasi energetica che portano a cambiamenti nell'accumulo di lipidi, come descritto per l'obesità viscerale. La carenza di testosterone è correlata all'aumento dell'accumulo di grasso viscerale. Inoltre, la carenza di testosterone è associata allo sviluppo della steatosi epatica non alcolica (NAFLD), un noto fattore di rischio per la progressione della sindrome metabolica (MEtSy), del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Pertanto, la sostituzione del testosterone potrebbe essere un modo efficace negli uomini ipogonadici per trattare l'obesità e contrastare l'ulteriore progressione di MEtSy, T2DM o malattie cardiovascolari guidate principalmente dall'accumulo di grasso viscerale e NAFLD e sono in grado di migliorare la qualità della vita.

Testosterone e cambiamenti nel metabolismo:

Se bassi livelli di testosterone abbiano effetti diretti sull'iperglicemia o se la carenza di testosterone sia causata da malattie croniche come il diabete di tipo 2 non è ancora del tutto chiaro e necessita di ulteriori chiarimenti.

Gli studi stanno dimostrando che il legame tra ipogonadismo e sindrome metabolica è bidirezionale. Da un lato MetSy e obesità sono associati a un rischio più elevato di ipogonadismo in futuro, ma dall'altro bassi livelli di testosterone e livelli di SHBG sono forti predittori per lo sviluppo di MetSy e T2DM. Si ipotizza inoltre che l'ipoandrogenismo sia un marcatore precoce di disturbi nel metabolismo del glucosio. Molti studi hanno dimostrato che bassi livelli di testosterone possono aggravare l'iperglicemia e possono anche deteriorare altri parametri metabolici come i livelli e la sensibilità all'insulina, i livelli lipidici, il contenuto di grasso epatico, miocardico e viscerale o la composizione corporea in generale. Proprio di recente l'ADA raccomanda di testare la carenza di testosterone (livelli mattutini di testosterone) in tutti gli uomini con T2DM con sintomi o segni di ipogonadismo, che sono diminuzione del desiderio sessuale o disfunzione erettile.

Il trattamento negli uomini asintomatici è controverso. È stato riportato che la supplementazione di testosterone negli uomini diabetici con ipogonadismo aumenta la sensibilità all'insulina e riduce significativamente l'HbA1c, che è stato riportato anche in uno studio osservazionale a lungo termine che includeva uomini con T2DM con un miglioramento del controllo glicemico così come altri parametri cardiovascolari e cardiometabolici. Inoltre, il colesterolo totale e LDL, così come la lipoproteina a, sono stati abbassati e la composizione corporea, la libido e la funzione sessuale sono migliorate, mentre le frequenze di eventi avversi (AE) o eventi avversi gravi tra i gruppi erano comparabili dopo 6 mesi di applicazione di testosterone transdermico. Questi risultati sono stati confermati da una revisione sistematica che includeva cinque RCT con 350 uomini ipogonadici diabetici che mostravano miglioramenti nei livelli di glicemia a digiuno, insulina a digiuno, HbA1c e trigliceridi. In un recente studio è stato riscontrato che la depressione ha effetti confondenti con un ridotto successo nella riduzione della circonferenza della vita, del peso e dell'indice di massa corporea, nonché miglioramenti nel controllo glicemico negli uomini con disturbi psichiatrici. Il testosterone è un importante regolatore del tessuto adiposo centrale e periferico e mostra molti effetti inibitori come l'assorbimento dei trigliceridi nel tessuto adiposo o l'attività della lipoproteina lipasi, nonché una maggiore attività lipolitica innescata dai recettori β-adrenergici. Un RCT ha rilevato che negli uomini con ipogonadismo la massa grassa sottocutanea diminuisce, la massa magra e la sensibilità all'insulina aumentano e l'espressione dei geni di segnalazione dell'insulina è sovraregolata dopo il trattamento con testosterone. Inoltre, i parametri infiammatori e gli FFA diminuiscono dopo il trattamento con testosterone. È interessante notare che in questo studio è stata riscontrata una diminuzione dei lipidi epatici nel gruppo di trattamento, che non era significativa in un periodo di trattamento di 24 settimane. Tuttavia, i gruppi di trattamento erano disomogenei per quanto riguarda il contenuto lipidico epatico al basale, il contenuto lipidico era relativamente basso per un gruppo di soggetti con T2DM e il periodo di trattamento era relativamente breve. Un altro recente RCT ha riscontrato riduzioni significative di HOMA-IR, HbA1c dello 0,94 +- 0,88% e un aumento della dilatazione flusso-mediata, che indica una migliore funzione endoteliale in una popolazione maschile ipogonadica con obesità e diabete.

Testosterone e rischio cardiovascolare:

L'influenza del testosterone sui fattori di rischio cardiovascolare non è ben studiata poiché i dati prospettici sono ampiamente mancanti, ma le prove dimostrano che l'applicazione del testosterone negli uomini non aumenta il rischio cardiovascolare. Inoltre, la carenza di androgeni è associata a un rischio più elevato di mortalità cardiovascolare. Recenti dati epidemiologici sospettano che la terapia sostitutiva con testosterone aumenti il ​​rischio cardiovascolare. Tuttavia, gli esperti della FDA ritengono che i dati non siano sufficienti per fornire suggerimenti chiari e che siano necessari studi clinici che valutino la sicurezza della sostituzione del testosterone nelle persone ad alto rischio di rischio cardiovascolare, come uomini anziani, uomini con T2DM o obesità. Dopo questa dichiarazione della FDA, è stato pubblicato uno studio osservazionale valutato retrospettivamente con oltre 80.000 veterani di sesso maschile con bassi livelli di testosterone totale documentati che riportava una riduzione della mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio e ictus negli uomini con terapia sostitutiva con testosterone. Una riduzione di MACE è stata segnalata anche in un ulteriore studio in soggetti di sesso maschile con bassi livelli di testosterone sostituiti a livelli normali rispetto a quelli con livelli bassi persistenti. Gli uomini con alti livelli di testosterone avevano un rischio MACE simile ma una tendenza a un rischio di ictus più elevato.

Soprattutto in una popolazione obesa con T2DM e ipogonadismo, la mortalità e la morbilità causate dalla malattia coronarica dovrebbero essere elevate, poiché la CAD è la principale causa di morte nei soggetti con T2DM e spesso progredisce asintomatica fino a quando si verifica un infarto o una morte cardiaca improvvisa. Recenti studi MPI (=imaging di perfusione miocardica) condotti in pazienti con T2DM hanno mostrato una maggiore prevalenza di MPI anormale, con ischemia più estesa, rispetto ai soggetti senza T2DM. Lo studio DIAD non ha mostrato alcun beneficio nella prevenzione degli eventi cardiaci confrontando lo screening MPI a intervalli regolari con una popolazione diabetica non sottoposta a screening fino a quasi 5 anni. Tuttavia, rimane incerto se i pazienti asintomatici con diabete di tipo 2 traggano beneficio dalla rivascolarizzazione dopo l'identificazione dell'ischemia inducibile, come suggerito in una precedente analisi retrospettiva del database e in un piccolo studio pilota randomizzato. Attualmente negli uomini obesi con ipogonadismo e T2DM è in gran parte sconosciuto se la sostituzione del testosterone abbia effetti sulla perfusione cardiaca. Secondo i criteri di utilizzo appropriato (AUC) per il rilevamento, una valutazione del rischio di cardiopatia ischemica stabile MPI è un potenziale metodo diagnostico per rilevare CHD in stadi di alto rischio di malattia coronarica globale [42]. Secondo i criteri NCEP ATP III, lo strumento raccomandato dall'AUC, il collettivo di pazienti di TEST2FUNC composto da soggetti di sesso maschile con ipogonadismo, diabete mellito, sovrappeso/obesità, ipertensione e dislipidemia sono ad alto rischio di malattia coronarica, in quanto il diabete è visto come un Equivalente al rischio CHD e conferisce un rischio elevato di nuova CHD entro 10 anni.

Obiettivo dello studio:

Questo studio vuole indagare gli effetti diretti della sostituzione intramuscolare del testosterone rispetto al placebo nel modificare il contenuto di grasso intraepatico, il contenuto di grasso miocardico, il contenuto di grasso viscerale e addominale e il contenuto di grasso pancreatico di uomini scarsamente controllati affetti da T2DM e ipogonadismo secondario. Inoltre, saranno studiati gli effetti del testosterone sul controllo glicemico e sulla sicurezza cardiovascolare. L'effetto del testosterone sulla perfusione cardiaca sarà testato in questo collettivo ad alto rischio.

Per lo studio degli effetti a lungo termine, è prevista un'estensione in aperto dello studio di altri 2 anni.