Effekter af testosteron undecanoat vs placebo på intrahepatisk fedtindhold hos overvægtige/fede mænd med T2DM eller prædiabetes og hypogonadisme (Test2Func)

Baggrund Epidemierne med fedme, metabolisk syndrom, type 2-diabetes og åreforkalkning er stigende på verdensplan. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), som længe har været ubemærket i det metaboliske område, er ved at blive anerkendt som en tilstand, der muligvis er involveret i patogenesen af ​​disse sygdomme. Støtte til denne hypotese fremgår af undersøgelser, der afslører, at NAFLD går forud for manifestationen af ​​de metaboliske forstyrrelser. NAFLD omfatter hele spektret fra ikke-evolutiv simpel steatose til progressiv ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) med/uden cirrhose og hepatocellulært karcinom hos individer uden relevant alkoholforbrug. NAFLD er et relevant emne i folkesundheden på grund af dets epidemiologiske byrde. Det repræsenterer den mest almindelige kroniske leversygdom i den almindelige befolkning og forventes at stige i fremtiden som følge af en aldrende befolkning, den forbedrede kontrol med andre vigtige årsager til kronisk leversygdom og epidemierne med fedme og diabetes. Forekomsten af ​​NAFLD varierer alt efter alder, køn og etnicitet. I den almindelige befolkning er prævalensen af ​​NAFLD omkring 25%, og forekomsten er på to nye tilfælde/100 personer/år. 2-3% af individer i den generelle befolkning vil lide af NASH. Ydermere kan op til 15-20% af patienter med NASH udvikle skrumpelever, og 30-40% af disse patienter, der udvikler skrumpelever, kan lide af leverrelateret dødelighed. NAFLD er tæt forbundet med det metaboliske syndrom. Det metaboliske syndrom er en tilstand karakteriseret ved en klynge af ændringer, herunder glukoseintolerance/insulinresistens, abdominal fedme, atherogen dyslipidæmi (lave koncentrationer af high-density lipoprotein-kolesterol og høje koncentrationer af triglycerider), forhøjet blodtryk, en proinflammatorisk og en protrombotisk tilstand . Det øger sygeligheden og dødeligheden, især på grund af hjerte-kar-sygdomme. Den fremherskende hypotese for NAFLD-patogenese er 'to-hit'-modellen, hvor insulinresistens og hyperinsulinemi spiller væsentlige roller. Insulinresistens og hyperinsulinemi har en overflod af virkninger på leverlipidmetabolismen og kan føre til ophobning af overskydende triglycerider i hepatocytter. Progressionen til NASH medfører et 'andet hit', som menes at skyldes oxidativt stress, opregulering af inflammatoriske mediatorer og dysreguleret apoptose, hvilket resulterer i inflammation (producerer NASH) og fibrose. I øjeblikket er den eneste accepterede behandling for NAFLD uanset stadie livsstilsændringer. Disse omfatter vægttab ved en kombination af nedsat kalorieindtag og øget fysisk aktivitet.

Undersøgelsens begrundelse Mange patienter verden over lider af type 2-diabetes med et stejlt stigende antal forudsagt i de næste årtier. Selvom der kan ses store fremskridt inden for diabetisk forskning og nye behandlingsmetoder, skal der findes nye tilgange til at helbrede sygdommen og de underliggende risikofaktorer. Da mænd og kvinder viser kønsspecifikke forskelle, især i risikofaktorer for T2DM, kan en køns- og kønsfølsom tilgang overvejes. Kønshormoner kan spille en vigtig rolle i udviklingen og muligvis behandlingen af ​​T2DM. Hos kvinder er højere, men hos mænd lavere end normale testosteronkoncentrationer disponeret for en højere diabetesrisiko, hvilket gør det klart, at kønshormoner og kønshormonligevægt er relevante for sygdomsprogression. Især hos mænd har lave testosteronniveauer forværrede virkninger på glukoseniveauer, som forværres ved fedme, da aromatisering af testosteron til østrogen forstærkes. På grund af denne mekanisme rapporteres ændringer i energihomeostase, som fører til ændringer i lipidakkumulering, som beskrevet for visceral fedme. Testosteronmangel er relateret til stigninger i visceral fedtophobning. Desuden er testosteronmangel forbundet med udviklingen af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), en velkendt risikofaktor for progression af metabolisk syndrom (MEtSy), T2DM og kardiovaskulær sygdom. Testosteronerstatning kan således være en vellykket måde hos hypogonadale mænd til at behandle fedme og modvirke den videre progression af METSy, T2DM eller hjerte-kar-sygdomme hovedsageligt drevet af visceral fedtophobning og NAFLD og er i stand til at forbedre livskvaliteten.

Testosteron og ændringer i stofskiftet:

Hvorvidt lave testosteronniveauer har direkte effekt på hyperglykæmi eller testosteronmangel er forårsaget af kroniske sygdomme som type 2-diabetes er endnu ikke fuldt ud forstået og kræver yderligere afklaring.

Undersøgelser viser, at sammenhængen mellem hypogonadisme og det metaboliske syndrom er tovejs. På den ene side er MetSy og fedme forbundet med en højere risiko for hypogonadisme i fremtiden, men på den anden side er lave testosteronniveauer og SHBG-niveauer stærke forudsigere for udviklingen af ​​MetSy og T2DM. Det er yderligere hypotese, at hypoandrogenisme er en tidlig markør for forstyrrelser i glukosemetabolismen. Mange undersøgelser viste, at lave testosteronniveauer kan forværre hyperglykæmi og også kan forringe andre metaboliske parametre såsom insulinniveauer og følsomhed, lipidniveauer, lever-, myokardie- og visceralt fedtindhold eller kropssammensætning generelt. For nylig anbefaler ADA at teste for testosteronmangel (morgentestosteronniveauer) hos alle mænd med T2DM med symptomer eller tegn på hypogonadisme, som er nedsat seksuel lyst eller erektil dysfunktion.

Behandling hos asymptomatiske mænd er kontroversiel. Tilskud af testosteron hos diabetiske mænd med hypogonadisme blev rapporteret at øge insulinfølsomheden og signifikant reducere HbA1c, hvilket også blev rapporteret i et langtids observationsstudie, herunder mænd med T2DM med en forbedring af glykæmisk kontrol samt andre kardiovaskulære og kardiometaboliske parametre. Desuden blev total- og LDL-kolesterol samt lipoprotein a sænket, og kropssammensætning, libido og seksuel funktion blev forbedret, hvorimod hyppigheden af ​​bivirkninger (AE'er) eller alvorlige AE'er mellem grupperne var sammenlignelige efter 6 måneders transdermal testosteronpåføring. Disse resultater blev bekræftet af en systematisk gennemgang, herunder fem RCT'er med 350 diabetiske hypogonadale mænd, der viste forbedringer i fastende glukose, fastende insulin, HbA1c og triglyceridniveauer. I en nylig undersøgelse blev depression fundet at have forvirrende virkninger med lindret succes i reduktion i taljeomkreds, vægt og kropsmasseindeks samt forbedringer i glykæmisk kontrol hos mænd med psykiatriske lidelser. Testosteron er en vigtig regulator af centralt og perifert fedtvæv og viser mange hæmmende virkninger såsom triglyceridoptagelse i fedtvæv eller lipoproteinlipaseaktivitet, samt en højere lipolytisk aktivitet udløst af β-adrenerge receptorer. En RCT fandt, at hos mænd med hypogonadisme falder subkutan fedtmasse, lean masse og insulinfølsomhed øges, og ekspressionen af ​​insulinsignalgener er opreguleret efter testosteronbehandling. Endvidere falder inflammatoriske parametre samt FFA efter testosteronbehandling. Interessant nok blev der i denne undersøgelse fundet et fald i leverlipider i behandlingsgruppen, hvilket ikke var signifikant i en 24 ugers behandlingsperiode. Behandlingsgrupperne var imidlertid inhomogene med hensyn til baseline leverlipidindhold, lipidindholdet var relativt lavt for et kollektiv af forsøgspersoner med T2DM, og behandlingsperioden var relativt kort. En anden nylig RCT fandt signifikante reduktioner i HOMA-IR, HbA1c med 0,94 +- 0,88% og en stigning i flow-medieret dilatation, hvilket indikerer forbedret endotelfunktion i en hypogonadal mandlig befolkning med fedme og diabetes.

Testosteron og kardiovaskulær risiko:

Testosterons indflydelse på kardiovaskulære risikofaktorer er ikke velundersøgt, da prospektive data mangler i vid udstrækning, men bevis viser, at testosteronanvendelse hos mænd ikke øger kardiovaskulær risiko. Desuden er androgenmangel forbundet med en højere risiko for kardiovaskulær dødelighed. Nylige epidemiologiske data mistænker testosteronerstatningsterapi for at øge kardiovaskulær risiko. FDA-eksperter finder dog, at data er utilstrækkelige til at komme med klare forslag, og at der er behov for kliniske forsøg, der vurderer sikkerheden ved testosteronerstatning hos mennesker med høj risiko for kardiovaskulær risiko, som ældre mænd, mænd med T2DM eller fedme. Efter denne FDA-erklæring blev der offentliggjort et retrospektivt vurderet observationsstudie med over 80.000 mandlige veteraner med dokumenteret lave totale testosteronniveauer, der rapporterede en reduktion af dødelighed af alle årsager, myokardieinfarkt og slagtilfælde hos mænd med testosteronsubstitutionsterapi. En reduktion af MACE blev også rapporteret i en yderligere undersøgelse af mandlige forsøgspersoner med lave testosteronniveauer erstattet med normale niveauer sammenlignet med dem med vedvarende lave niveauer. Mænd med høje testosteronniveauer havde lignende MACE-risiko, men en tendens til højere risiko for slagtilfælde.

Især i en overvægtig population med T2DM og hypogonadisme forventes dødeligheden og sygeligheden forårsaget af koronararteriesygdom at være høj, da CAD er den førende dødsårsag hos personer med T2DM og ofte skrider frem asymptomatisk indtil et infarkt eller pludselig hjertedød opstår. Nylige udførte MPI-undersøgelser (=myokardieperfusionsbilleddannelse) i T2DM-patienter har vist højere forekomst af abnorm MPI med mere omfattende iskæmi sammenlignet med forsøgspersoner uden T2DM. DIAD-forsøget viste ingen fordele ved forebyggelse af hjertehændelser ved at sammenligne MPI-screening med regelmæssige intervaller med en ikke-screenet diabetikerpopulation op til næsten 5 år. Det er dog fortsat usikkert, om asymptomatiske patienter med type 2-diabetes har gavn af revaskularisering efter identifikation af inducerbar iskæmi, som det blev foreslået i en tidligere retrospektiv databaseanalyse og et lille randomiseret pilotstudie. I øjeblikket er det hos overvægtige mænd med hypogonadisme og T2DM stort set ukendt, om testosteronerstatning har nogen virkning på hjerteperfusion. Ifølge passende brugskriterier (AUC) til påvisning er en risikovurdering af stabil iskæmisk hjertesygdom MPI en potentiel diagnostisk metode til at påvise CHD i stadier af høj global risiko for koronararteriesygdom [42]. I henhold til NCEP ATP III-kriterierne er det anbefalede værktøj fra AUC, patientkollektivet af TEST2FUNC med mandlige forsøgspersoner med hypogonadisme, diabetes mellitus, overvægt/fedme, hypertension og dyslipidæmi, der har høj risiko for koronar hjertesygdom, da diabetes ses som en CHD-risiko svarer til og giver en høj risiko for ny CHD inden for 10 år.

Studiemål:

Denne undersøgelse ønsker at undersøge de direkte virkninger af intramuskulær testosteronerstatning versus placebo ved ændring af det intrahepatiske fedtindhold, myokardiefedtindhold, visceralt og abdominalt fedtindhold samt bugspytkirtelfedtindholdet hos dårligt kontrollerede mænd, der lider af T2DM og sekundær hypogonadisme. Desuden vil testosterons effekt på glykæmisk kontrol og kardiovaskulær sikkerhed blive undersøgt. Effekten af ​​testosteron på hjerteperfusion vil blive testet i dette højrisikokollektiv.

Til undersøgelse af langtidseffekter er der tiltænkt en åben forlængelse af undersøgelsen med yderligere 2 år.