급성골수성백혈병 및 다발성골수종에서의 CAR T세포 치료에 관한 연구
CD44v6을 발현하는 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종에서 자가 CD44v6 CAR T 세포의 안전성 및 항종양 활성을 평가하기 위한 I-IIa상 시험
연구 개요
상세 설명
이 연구는 독성에 기반한 1상 용량 증량과 항종양 활성에 기반한 2a상 용량 확장을 결합한 완벽한 1/2a상 오픈 라벨 다기관 임상 시험입니다. 이 임상 연구의 "최초" 특성을 고려하여 베이지안 최적 간격 설계(BOIN)는 용량 증량 중에 새로운 CD44v6 CAR T 세포에 대한 노출 위험을 최소화하기 위해 선택되었습니다. 연구 모집단은 CD44v6을 발현하는 재발성/불응성 AML 또는 MM 환자로 구성됩니다.
조사 중인 의약품(MLM-CAR44.1 T-세포)은 림프구 성분채집술을 통해 수집된 환자의 림프구에서 출발하여 준비되기 때문에 환자마다 다릅니다. 이러한 자가 T 세포는 시험관 내에서 대량으로 확장되고 CAR CD44v6ΔNL 유전자를 발현하도록 유전적으로 변형되어 항종양 기능을 획득합니다. 안전 기능으로 MLM-CAR44.1 T 세포는 HSV-TK Mut2 유전자(자살 유전자)도 발현하도록 유전자 변형되었으며, 간시클로비르(GCV) 투여를 통해 심각한 독성의 경우 선택적으로 활성화될 수 있습니다. 증식하는 CAR T 세포의 죽음으로 이어집니다.
이 연구의 목적은 AML 및 MM에서 CD44v6 CAR T 세포 면역요법의 안전성, 항종양 활성 및 타당성을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
환자는 연구 대상이 되려면 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 모든 연구 관련 절차 이전에 사전 서면 동의.
성인과 어린이:
- AML 또는 MM이 있는 18세에서 75세(65)세의 성인.
- AML이 있는 1세에서 17세 사이의 어린이는 IIa 단계에만 있습니다.
다음과 같이 AML 또는 MM의 확인된 진단:
- AML: 세계보건기구(WHO) 분류에 따른 1차 또는 2차 AML(급성 전골수성 백혈병을 제외한 모든 하위 유형).
- IMWG(International Myeloma Working Group)에서 정의한 측정 가능한 질병이 있는 MM.
재발 또는 불응성 질환이 있는 환자:
AML 환자는 다음과 같이 세포독성 화학요법으로 혜택을 볼 가능성이 없어야 합니다.
- 적어도 2번의 유도 시도에 불응성인 백혈병.
- 2회 이상의 유도 시도 후 완전 반응(CR) 후 1년 이내에 백혈병 재발.
- 2017 European LeukemiaNet(ELN)에 따른 성인의 고위험 백혈병은 저메틸화제 또는 1일 ≥ 1g/sqm 용량의 시타라빈을 포함하는 주기(예: FLAG-IDA), FLT3 돌연변이 AML 제외.
- 이탈리아 소아 혈액 종양학 협회(AIEOP)에서 정의한 어린이의 고위험 백혈병.
MM 환자는 3개의 치료 라인에서 최소 4개의 다른 이전 치료 후 또는 조기 재발 환자(1.5년 미만의 재발)의 경우 2개의 치료 라인에서 4개의 치료 후 재발 또는 불응성 질환이 있어야 합니다. 치료에는 다음이 포함됩니다.
- 프로테아좀 억제제
- 70세 미만 환자의 경우 고용량 알킬화제
- 면역 조절 약물(IMID)
- 단클론 항체(즉, 항 CD38 단클론 항체)
- 유동 세포 계측법에 의한 종양 세포에서의 양성 CD44v6 발현.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0-2.
- 기대 수명은 최소 12주입니다.
- 적절한 장기 기능(간, 심장, 폐).
- CTCAE v5.0 등급 1(즉, 탈모증과 같은 특정 독성은 이 범주에서 고려되지 않음)에 대한 이전 화학요법에 기인한 임상적 결과의 독성으로부터 회복.
- 입원 및 혈액 및/또는 골수 표본의 프로토콜 지정 수집을 포함하여 연구 절차를 준수할 수 있는 능력.
- 세포 및 유전자 치료 제품에 대해 보건 당국에서 요구하는 15년 후속 조치와 같이 장기적으로 후속 조치를 취할 의향이 있습니다.
- 가임 여성은 등록 시 및 연구 기간 동안 임신 검사 결과 음성이어야 합니다.
제외 기준:
스크리닝 시: 환자는 연구에 적격하기 위해 다음 제외 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 합니다.
- 동종이계 줄기 세포 이식의 병력 또는 후보.
- 연구자가 판단하기에 환자가 연구용 CAR T-세포 요법을 받기에 불충분한 심혈관, 폐, 신장 및 간 기능.
- 현재 자가면역 질환의 병력이 있거나 의심되는 경우(백반증 제외, 소아 아토피성 피부염 해결, 임상적으로 조절되는 그레이브스병).
- 환자 병력 중 언제라도 특정 치료가 필요한 류마티스 질환의 병력.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: MLM-CAR44.1 T 세포 주입
1단계: i.v. MLM-CAR44.1 T-세포의 단일 용량: BOIN 디자인에 따라 0.5 x 10E6/Kg 또는 1 x 10E6/Kg 또는 2 x10E6/Kg. 단계 IIa: i.v. 최대 허용 용량(MTD)에 해당하는 MLM-CAR44.1 T 세포의 단일 용량. 1상 및 2a상 전처리: -5일부터 -3일까지 매일 시클로포스파미드(500mg/m2) 및 플루다라빈(30mg/m2)을 사용한 림프구 고갈 화학요법 |
-5일부터 -3일까지 매일 사이클로포스파미드(500mg/m2) 및 플루다라빈(30mg/m2)을 사용한 림프 고갈 화학 요법.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
1상: AML 및 MM에서 MLM-CAR44.1 T 세포의 최대 허용 용량(MTD) 및 권장 2a상 용량
기간: CAR T 세포 주입 후 30일 이내, 0일로 평가
|
BOIN 설계를 통해 확립된 MTD 및 CAR T 세포 주입 후 발생하는 용량 제한 독성(DLT).
|
CAR T 세포 주입 후 30일 이내, 0일로 평가
|
|
1상: MLM-CAR44.1 T-세포 치료의 전반적인 안전성
기간: CAR T 세포 주입 후 30일 동안, 0일로 평가.
|
부작용(AE)의 유형, 빈도 및 중증도를 분석하고 전신 반응(발열, 빈맥, 메스꺼움 및 구토, 관절통, 피부 발진)을 모니터링하여 안전성을 평가합니다. 전반적으로, MLM-CAR44.1 T-세포로 치료받은 환자에서 3건의 연구 응급 심각한 부작용(SAE)이 보고되었습니다. |
CAR T 세포 주입 후 30일 동안, 0일로 평가.
|
|
1상: 혈액 표본에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR) 부재: 주입 후 3개월
기간: 주입 후 3개월(0일로 평가)
|
혈액 표본에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR)의 부재: 주입 후 3개월이 Galv 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 모니터링됩니다. RCR 검색은 정량적 분자 테스트(실시간 정량적 PCR, q-PCR 분석)를 사용하여 중앙에서 수행되었으며, 환자의 말초 혈액 림프구의 게놈 DNA에서 Galv 및 gag-pol 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 RCR의 부재를 결정했습니다. 이 q-PCR 분석의 목적은 형질도입된 세포에서 Galv 및 gag-pol 전사체를 검출함으로써 PG13 패키징 세포 서열과의 재조합에 의해 유래된 RCR의 존재를 배제하는 것입니다. Galv 및 gag-pol 전사체의 부재는 RCR의 존재를 배제할 수 있는 반면, 그 존재는 RCR의 존재를 나타내기에 충분하지 않으며, 이 경우 추가 분석이 필요합니다. |
주입 후 3개월(0일로 평가)
|
|
1상: 혈액 표본에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR) 부재: 주입 후 6개월
기간: 주입 후 6개월(0일로 평가)
|
혈액 검체에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR)의 부재는 Galv 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 모니터링됩니다. RCR 검색은 정량적 분자 테스트(실시간 정량적 PCR, q-PCR 분석)를 사용하여 중앙에서 수행되었으며, 환자의 말초 혈액 림프구의 게놈 DNA에서 Galv 및 gag-pol 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 RCR의 부재를 결정했습니다. 이 q-PCR 분석의 목적은 형질도입된 세포에서 Galv 및 gag-pol 전사체를 검출함으로써 PG13 패키징 세포 서열과의 재조합에 의해 유래된 RCR의 존재를 배제하는 것입니다. Galv 및 gag-pol 전사체의 부재는 RCR의 존재를 배제할 수 있지만, 그 존재는 RCR의 존재를 나타내기에 충분하지 않으며, 이 경우 추가 분석이 필요합니다. |
주입 후 6개월(0일로 평가)
|
|
1상: 혈액 표본에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR) 부재: 주입 후 12개월
기간: 주입 후 12개월(0일로 평가)
|
혈액 검체에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR)의 부재는 Galv 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 모니터링됩니다.
|
주입 후 12개월(0일로 평가)
|
|
1상: 혈액 표본에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR) 부재: 주입 후 24개월
기간: 주입 후 24개월(0일로 평가)
|
혈액 검체에서 복제 가능 레트로바이러스(RCR)의 부재는 Galv 유전자에 대한 DNA PCR에 의해 모니터링됩니다.
|
주입 후 24개월(0일로 평가)
|
|
IIa상: AML에서 MLM-CAR44.1 T-세포에 대한 혈액학적 질병 반응.
기간: MLM-CAR44.1 T 세포 주입 2개월 후, 0일로 평가
|
혈액학적 질환 반응은 ELN 기준에 따라 분류될 것이다.
|
MLM-CAR44.1 T 세포 주입 2개월 후, 0일로 평가
|
|
IIa상: MM에서 MLM-CAR44.1 T-세포에 대한 혈액학적 질병 반응
기간: T 세포 주입 후 3개월, 0일로 평가
|
혈액학적 질환 반응은 IMWG 기준에 따라 분류될 것이다.
|
T 세포 주입 후 3개월, 0일로 평가
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
I상: AML에서 MLM-CAR44.1 T-세포에 대한 혈액학적 질병 반응
기간: T 세포 주입 후 1개월 및 2개월, 0일로 평가
|
혈액학적 질환 반응은 하기 반응 기준으로 분류될 것이다: ELN 기준에 따른 완전 반응(CR), 불완전 반응(CRi) 및 부분 반응(PR).
|
T 세포 주입 후 1개월 및 2개월, 0일로 평가
|
|
I상: MM에서 MLM-CAR44.1 T-세포에 대한 혈액학적 질병 반응
기간: T 세포 주입 후 1개월 및 3개월, 0일로 평가
|
CART-세포 주입 후 28일째에 전체 반응률(ORR), 엄격한 완전 반응(sCR), CR, 매우 우수한 부분 반응(VGPR) 및 부분 반응(PR)으로서 혈액학적 질환 반응을 평가하였다.
|
T 세포 주입 후 1개월 및 3개월, 0일로 평가
|
|
1상: 혈액 샘플에서 순환하는 MLM-CAR44.1 T 세포의 수준
기간: 주입 후 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180일에 0일로 평가
|
수준은 유동 세포측정법 및 qPCR(생체내 약동학적 프로파일)에 의해 평가될 것이다.
|
주입 후 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180일에 0일로 평가
|
|
1상: 자살 유전자 활성화가 필요한 환자의 비율
기간: 주입 후 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180일에 0일로 평가
|
사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 기타 MLM-CAR44.1 T 세포 관련 독성의 경우 간시클로비르의 투여를 통해 형질도입된 세포의 자살 유전자 활성화 및 제거가 확립될 것입니다.
|
주입 후 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180일에 0일로 평가
|
|
IIa상: AML의 혈액학적 질환 반응
기간: MLM-CAR44.1 T 세포 주입 후 1, 2 및 6개월, 0일로 평가.
|
혈액학적 질환 반응은 하기 반응 기준으로 분류될 것이다: ELN 기준에 따른 완전 반응(CR), 불완전 반응(CRi) 및 부분 반응(PR).
|
MLM-CAR44.1 T 세포 주입 후 1, 2 및 6개월, 0일로 평가.
|
|
IIa상: MM의 혈액학적 질환 반응
기간: T 세포 주입 후 1, 2 및 6개월, 0일로 평가
|
혈액학적 질환 반응은 IMWG 기준에 따른 전체 반응률(ORR): 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 우수한 부분 반응(VGPR) 및 부분 반응(PR)을 기반으로 정의됩니다.
|
T 세포 주입 후 1, 2 및 6개월, 0일로 평가
|
|
IIa 단계: 전체 생존(OS)
기간: 연구 조기 종료일에
|
전체 생존(OS)은 MLM-CAR44.1 T 세포 주입 날짜부터 마지막 추적 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 발생하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
치료를 받은 2명의 환자 중 1명의 환자가 초기 연구 종료일에 아직 살아 있었습니다.
질병 진행으로 인해 121일에 EURE-CART-1 세포 주입 후 한 명의 환자가 사망했습니다.
|
연구 조기 종료일에
|
기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
Phase IIa의 탐색적 결과: 최소 잔여 질병을 가진 환자의 백분율
기간: AML: 주입 후 2개월, 0일로 평가. MM: 주입 후 3개월, 0일로 평가
|
AML: 분자 완전 반응(CR)이 있는 환자의 비율; MM: 분자 CR이 있는 환자의 비율.
|
AML: 주입 후 2개월, 0일로 평가. MM: 주입 후 3개월, 0일로 평가
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
급성 골수성 백혈병에 대한 임상 시험
-
National Medical Research Center for Therapy and...Stupino Clinical Hospital, Moscow Region State Medical Institution완전한
-
yuejun Liu모병T-급성 림프구성 백혈병 | 초기 T 급성 림프구성 백혈병 | 혼합 표현형 급성 백혈병, t/myeloid, nos중국