Tutkimus CAR T-soluterapiasta akuutissa myelooisessa leukemiassa ja multippeli myeloomassa
Vaiheen I-IIa koe autologisten CD44v6 CAR T-solujen turvallisuuden ja kasvainten vastaisen toiminnan arvioimiseksi akuutissa myelooisessa leukemiassa ja CD44v6:ta ilmentävässä multippeli myeloomassa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on saumaton vaiheen I/IIa, avoin, monikeskuskliininen tutkimus, jossa yhdistetään vaiheen I annoksen nostaminen toksisuuteen perustuvaan vaiheen IIa annoksen laajentamiseen, joka perustuu kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen. Kun otetaan huomioon tämän kliinisen tutkimuksen "ensimmäinen ihmisissä" luonne, Bayesin Optimal Interval Design (BOIN) on valittu minimoimaan uusille CD44v6 CAR T-soluille altistumisen riskit annoksen nostamisen aikana. Tutkimuspopulaatio koostuu potilaista, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML tai MM, joka ilmentää CD44v6:ta.
Tutkittava lääkevalmiste (MLM-CAR44.1 T-solut) on potilasspesifinen, koska se valmistetaan lymfosyyttiafereesin avulla kerätyistä potilaan lymfosyyteistä. Näitä autologisia T-soluja kasvatetaan in vitro suuria määriä ja niitä muunnetaan geneettisesti ekspressoimaan CAR CD44v6ANL -geeniä ja siten hankkimaan kasvainten vastaisia toimintoja. Turvallisuustekijänä MLM-CAR44.1 T-solut on muunnettu geneettisesti ekspressoimaan myös HSV-TK Mut2 -geeniä (itsemurhageeni), joka voidaan aktivoida selektiivisesti vakavan toksisuuden sattuessa antamalla gansikloviiria (GCV), mikä johtaa lisääntyvien CAR T-solujen kuolemaan.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida CD44v6 CAR T -soluimmunoterapian turvallisuutta, kasvainten vastaista aktiivisuutta ja toteutettavuutta AML:ssä ja MM:ssä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen.
- Kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä.
Aikuiset ja lapset:
- 18–75 (65)-vuotiaat aikuiset, joilla on AML tai MM.
- 1–17-vuotiaat lapset, joilla on AML, vain vaiheessa IIa.
Vahvistettu AML- tai MM-diagnoosi seuraavasti:
- AML: Primaarinen tai sekundaarinen AML (mikä tahansa alatyyppi paitsi akuutti promyelosyyttinen leukemia) Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan.
- MM, jolla on mitattavissa oleva sairaus kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) määrittelemällä tavalla.
Potilaat, joilla on taudin uusiutuminen tai refraktorinen sairaus:
AML-potilaat eivät todennäköisesti hyödy sytotoksisesta kemoterapiasta seuraavasti:
- Leukemia kestää vähintään 2 induktioyritystä.
- Leukemia uusiutuu vuoden sisällä täydellisestä vasteesta (CR) vähintään 2 induktioyrityksen jälkeen.
- Korkean riskin leukemia aikuisilla 2017 European LeukemiaNetin (ELN) mukaan ensimmäisessä relapsissa hypometyloivan aineen tai sytarabiinia sisältävän syklin jälkeen annoksella ≥ 1g/m² päivässä (esim. FLAG-IDA), paitsi FLT3-mutatoitu AML.
- Italian lasten hematologian ja onkologian liiton (AIEOP) määrittelemä korkean riskin leukemia lapsilla.
MM-potilailla on oltava uusiutuminen tai refraktaarinen sairaus vähintään 4 eri aikaisemman hoidon jälkeen 3 hoitolinjalla tai 4 hoidon jälkeen 2 hoitolinjalla varhain uusiutuvien potilaiden tapauksessa (relapsi alle 1,5 vuoden kuluttua). Hoidot sisältävät:
- Proteasomin estäjä
- Suuriannoksinen alkyloiva aine alle 70-vuotiaille potilaille
- Immunomodulatorinen lääke (IMID)
- Monoklonaalinen vasta-aine (esim. monoklonaalinen anti-CD38 vasta-aine)
- Positiivinen CD44v6-ekspressio kasvainsoluissa virtaussytometrian avulla.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0-2.
- Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
- Riittävä elinten toiminta (maksa, sydän, keuhko).
- Toipuminen kliinisistä myrkyllisistä vaikutuksista, jotka johtuvat aikaisemmasta kemoterapiasta CTCAE v5.0 Grade 1:een (eli tiettyjä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä, ei oteta huomioon tässä luokassa).
- Kyky noudattaa tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien sairaalahoito ja protokollan mukainen veri- ja/tai luuydinnäytteiden hankinta.
- Haluan seurata pitkällä aikavälillä eli 15 vuoden seurantaa terveysviranomaisten vaatimalla solu- ja geeniterapiatuotteilla.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on annettava negatiivinen raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä ja tutkimuksen aikana.
Poissulkemiskriteerit:
Seulonnassa: potilaiden ei tarvitse täyttää yhtäkään seuraavista poissulkemiskriteereistä voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Allogeenisen kantasolusiirron historia tai ehdokas.
- Sydän- ja verisuoni-, keuhko-, munuais- ja maksatoiminnot, jotka tutkijan arvion mukaan ovat riittämättömiä potilaan tutkivan CAR T-soluhoidon suorittamiseksi.
- Kaikki aiemmat tai epäillyt autoimmuunisairaudet (lukuun ottamatta vitiligoa, parantunutta lapsuuden atooppista ihottumaa, kliinisesti hallittua Gravesin tautia).
- Reumatologiset sairaudet, jotka vaativat erityistä hoitoa milloin tahansa potilaan sairaushistorian aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MLM-CAR44.1 T-solujen infuusio
VAIHE I: i.v. kerta-annos MLM-CAR44.1 T-soluja: 0,5 x 10E6/kg tai 1 x 10E6/kg tai 2 x10E6/kg BOIN-suunnitelman mukaan. VAIHE IIa: i.v. kerta-annos MLM-CAR44.1 T-soluja, joka vastaa suurinta siedettyä annosta (MTD). Vaiheen I ja IIa esihoito: lymfodepletoiva kemoterapia syklofosfamidilla (500 mg/m2) ja fludarabiinilla (30 mg/m2) päivittäin päivästä -5 päivään -3 |
Lymfodepletoiva kemoterapia syklofosfamidilla (500 mg/m2) ja fludarabiinilla (30 mg/m2) päivittäin päivästä -5 päivään -3.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Suurin siedetty annos (MTD) ja suositeltu vaiheen IIa MLM-CAR44.1 T-solujen annos AML:ssä ja MM:ssä
Aikaikkuna: 30 päivän sisällä CAR T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
MTD on määritetty BOIN-suunnittelun ja CAR T-soluinfuusion jälkeen ilmenevien annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) avulla.
|
30 päivän sisällä CAR T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe I: MLM-CAR44.1 T-soluilla hoidon yleinen turvallisuus
Aikaikkuna: 30 päivän ajan CAR T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0.
|
Turvallisuus arvioidaan analysoimalla haittatapahtumien tyyppi, esiintymistiheys ja vakavuus sekä tarkkailemalla systeemisiä reaktioita (kuume, takykardia, pahoinvointi ja oksentelu, nivelkipu, ihottuma). Kaiken kaikkiaan MLM-CAR44.1 T-soluilla hoidetuilla potilailla raportoitiin kolme tutkimuksesta ilmenevää vakavaa haittatapahtumaa (SAE). |
30 päivän ajan CAR T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0.
|
|
Vaihe I: Replikaatiopätevän retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä: 3 kuukautta infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 3 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
Replikaatiokykyisen retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä: Galv-geenin DNA PCR:llä seurataan 3 kuukautta infuusion jälkeen. RCR-haku suoritettiin keskitetysti käyttämällä kvantitatiivista molekyylitestiä (reaaliaikainen kvantitatiivinen PCR, q-PCR-analyysi), jolla määritettiin RCR:n puuttuminen DNA PCR:llä Galv- ja gag-pol-geeneille potilaan perifeerisen veren lymfosyyteistä peräisin olevassa genomisessa DNA:ssa. Tämän q-PCR-analyysin tavoitteena on sulkea pois RCR:n läsnäolo, joka on peräisin rekombinaatiosta PG13:n pakkaussolusekvenssien kanssa, havaitsemalla Galv- ja gag-pol-transkriptit transdusoiduissa soluissa. Galv- ja gag-pol-transkriptien puuttuminen voi sulkea pois RCR:n läsnäolon, kun taas sen läsnäolo ei riitä osoittamaan RCR:n läsnäoloa, ja tässä tapauksessa tarvitaan lisäanalyysiä. |
3 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
|
Vaihe I: Replikaatiopätevän retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä: 6 kuukautta infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 6 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
Rep- likaatiokykyisen retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä tarkkaillaan Galv-geenin DNA PCR:llä. RCR-haku suoritettiin keskitetysti käyttämällä kvantitatiivista molekyylitestiä (reaaliaikainen kvantitatiivinen PCR, q-PCR-analyysi), jolla määritettiin RCR:n puuttuminen DNA PCR:llä Galv- ja gag-pol-geeneille potilaan perifeerisen veren lymfosyyteistä peräisin olevassa genomisessa DNA:ssa. Tämän q-PCR-analyysin tavoitteena on sulkea pois RCR:n läsnäolo, joka on peräisin rekombinaatiosta PG13:n pakkaussolusekvenssien kanssa, havaitsemalla Galv- ja gag-pol-transkriptit transdusoiduissa soluissa. Galv- ja gag-pol-transkriptien puuttuminen voi sulkea pois RCR:n läsnäolon, kun taas sen läsnäolo ei riitä osoittamaan RCR:n olemassaoloa, ja tässä tapauksessa tarvitaan lisäanalyysiä. |
6 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
|
Vaihe I: Replikaatiopätevän retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä: 12 kuukautta infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 12 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
Rep- likaatiokykyisen retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä tarkkaillaan Galv-geenin DNA PCR:llä.
|
12 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
|
Vaihe I: Replikaatiokykyisen retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä: 24 kuukautta infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 24 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
Rep- likaatiokykyisen retroviruksen (RCR) puuttuminen verinäytteistä tarkkaillaan Galv-geenin DNA PCR:llä.
|
24 kuukautta infuusion jälkeen (arvioitu päiväksi 0)
|
|
Vaihe IIa: Hematologisen sairauden vaste MLM-CAR44.1 T-soluille AML:ssä.
Aikaikkuna: 2 kuukautta MLM-CAR44.1 T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Hematologinen sairausvaste luokitellaan ELN-kriteerien mukaan.
|
2 kuukautta MLM-CAR44.1 T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe IIa: Hematologisen sairauden vaste MLM-CAR44.1 T-soluille MM:ssä
Aikaikkuna: 3 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Hematologinen sairausvaste luokitellaan IMWG-kriteerien mukaan
|
3 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Hematologisen sairauden vaste MLM-CAR44.1 T-soluille AML:ssä
Aikaikkuna: 1 ja 2 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Hematologinen sairausvaste luokitellaan seuraavilla vastekriteereillä: täydellinen vaste (CR), epätäydellinen vaste (CRi) ja osittainen vaste (PR) ELN-kriteerien mukaan.
|
1 ja 2 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe I: Hematologisen sairauden vaste MLM-CAR44.1 T-soluille MM:ssä
Aikaikkuna: 1 ja 3 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Hematologinen sairausvaste, joka arvioitiin päivänä 28 CART-soluinfuusion jälkeisenä kokonaisvasteena (ORR), tiukkana täydellisenä vasteena (sCR), CR, erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) ja osittainen vaste (PR).
|
1 ja 3 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe I: Verinäytteissä kiertävien MLM-CAR44.1 T-solujen tasot
Aikaikkuna: Päivänä 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Tasot arvioidaan virtaussytometrialla ja qPCR:llä (in vivo farmakokineettinen profiili).
|
Päivänä 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe I: Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille itsemurhageenin aktivointi tarvittiin
Aikaikkuna: Päivänä 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Itsemurhageenin aktivaatio ja transdusoituneiden solujen eliminaatio varmistetaan antamalla gansikloviiria sytokiinien vapautumisoireyhtymän (CRS) ja muiden MLM-CAR44.1 T-soluihin liittyvien toksisuuksien tapauksessa.
|
Päivänä 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe IIa: Hematologinen sairausvaste AML:ssä
Aikaikkuna: 1, 2 ja 6 kuukautta MLM-CAR44.1 T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0.
|
Hematologinen sairausvaste luokitellaan seuraavilla vastekriteereillä: täydellinen vaste (CR), epätäydellinen vaste (CRi) ja osittainen vaste (PR) ELN-kriteerien mukaan.
|
1, 2 ja 6 kuukautta MLM-CAR44.1 T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0.
|
|
Vaihe IIa: Hematologinen sairausvaste MM:ssä
Aikaikkuna: 1, 2 ja 6 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Hematologinen sairausvaste määritellään kokonaisvasteen (ORR) perusteella: tiukka täydellinen vaste (sCR), täydellinen vaste (CR), erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR) ja osittainen vaste (PR) IMWG-kriteerien mukaan
|
1, 2 ja 6 kuukautta T-soluinfuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
|
Vaihe IIa: kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Ennenaikaisen tutkimuksen päättymispäivänä
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajaksi MLM-CAR44.1 T-soluinfuusion päivämäärästä viimeiseen seurantaan tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
Yksi kahdesta hoidetusta potilaasta oli vielä elossa tutkimuksen varhaisen lopetuspäivänä.
Yksi potilas kuoli EURE-CART-1-soluinfuusion jälkeen päivänä 121 taudin etenemiseen.
|
Ennenaikaisen tutkimuksen päättymispäivänä
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaiheen IIa tutkimustulos: Niiden potilaiden prosenttiosuudet, joilla on minimaalinen jäännössairaus
Aikaikkuna: AML: 2 kuukautta infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0. MM: 3 kuukautta infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
AML: potilaiden osuus, joilla on täydellinen molekulaarinen vaste (CR); MM: potilaiden osuus, joilla on molekyylinen CR.
|
AML: 2 kuukautta infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0. MM: 3 kuukautta infuusion jälkeen, arvioituna päivänä 0
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Hemorragiset häiriöt
- Hemostaattiset häiriöt
- Paraproteinemiat
- Veren proteiinien häiriöt
- Multippeli myelooma
- Neoplasmat, plasmasolut
- Leukemia
- Leukemia, myeloidi
- Leukemia, myelooinen, akuutti
Muut tutkimustunnusnumerot
- EURE-CART-1
- 2018-000813-19 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Akuutti myelooinen leukemia
-
Niguarda HospitalRekrytointiCore Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML)Italia