Studie av CAR T-cellsterapi vid akut myeloid leukemi och multipelt myelom
En fas I-IIa-studie för att utvärdera säkerheten och antitumöraktiviteten hos autologa CD44v6 CAR T-celler vid akut myeloid leukemi och multipelt myelom som uttrycker CD44v6
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Studien är en sömlös fas I/IIa, öppen, multicenter klinisk prövning som kombinerar fas I dosökning baserad på toxicitet med fas IIa dosexpansion baserad på antitumöraktivitet. Med tanke på den "första i mänskliga" karaktären av denna kliniska studie, har Bayesian Optimal Interval Design (BOIN) valts för att minimera alla risker för exponering för de nya CD44v6 CAR T-cellerna under dosökning. Studiepopulationen består av patienter med recidiverande/refraktär AML eller MM som uttrycker CD44v6.
Läkemedlet som undersöks (MLM-CAR44.1 T-celler) är patientspecifikt eftersom det framställs med utgångspunkt från lymfocyter från patienten uppsamlade genom lymfocytaferes. Dessa autologa T-celler expanderas in vitro i stort antal och genetiskt modifierade för att uttrycka CAR CD44v6ΔNL-genen och därmed förvärva antitumörfunktioner. Som en säkerhetsfunktion är MLM-CAR44.1 T-cellerna genetiskt modifierade för att även uttrycka HSV-TK Mut2-genen (självmordsgenen), som kan aktiveras selektivt vid allvarlig toxicitet genom administrering av ganciklovir (GCV), leder till att prolifererande CAR T-celler dör.
Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten, antitumöraktiviteten och genomförbarheten av CD44v6 CAR T-cellsimmunterapi vid AML och MM.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till studien.
- Skriftligt informerat samtycke före varje studierelaterat förfarande.
Vuxna och barn:
- Vuxna 18 till 75 (65) år med AML eller MM.
- Barn 1 till 17 år med AML, endast i fas IIa.
Bekräftad diagnos av AML eller MM enligt följande:
- AML: Primär eller sekundär AML (alla undertyper utom akut promyelocytisk leukemi) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering.
- MM med mätbar sjukdom enligt definitionen av International Myeloma Working Group (IMWG).
Patienter med återfall eller refraktär sjukdom:
AML-patienter måste sannolikt inte dra nytta av cytotoxisk kemoterapi enligt följande:
- Leukemi motståndskraftig mot minst 2 induktionsförsök.
- Leukemi i återfall inom 1 år efter fullständigt svar (CR) efter minst 2 induktionsförsök.
- Högriskleukemi hos vuxna enligt 2017 European LeukemiaNet (ELN) vid första återfall efter ett hypometylerande medel eller en cykel som innehåller cytarabin i en dos ≥ 1g/kvm per dag (t.ex. FLAG-IDA), förutom FLT3-muterad AML.
- Högriskleukemi hos barn enligt definition av den italienska föreningen för pediatrisk hematologi och onkologi (AIEOP).
Patienter med MM måste ha ett skov eller refraktär sjukdom efter minst 4 olika tidigare behandlingar i 3 behandlingslinjer, eller 4 behandlingar i 2 behandlingslinjer vid tidiga skovpatienter (återfall på mindre än 1,5 år). Behandlingar inkluderar:
- Proteasomhämmare
- Högdos alkyleringsmedel om patienter yngre än 70 år
- Immunmodulerande läkemedel (IMID)
- En monoklonal antikropp (dvs. anti CD38 monoklonal antikropp)
- Positivt CD44v6-uttryck på tumörceller genom flödescytometri.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.
- Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
- Tillräcklig organfunktion (lever, hjärt, lung).
- Återhämtning från toxicitet av klinisk konsekvens tillskriven tidigare kemoterapi till CTCAE v5.0 Grad 1 (dvs vissa toxiciteter såsom alopeci kommer inte att beaktas i denna kategori).
- Förmåga att följa studieprocedurer, inklusive sjukhusvistelse och protokollspecificerad insamling av blod- och/eller benmärgsprover.
- Villig att följas upp på lång sikt, det vill säga en 15-årsuppföljning enligt krav från hälsomyndigheter för cell- och genterapiprodukter.
- Kvinnor i fertil ålder måste testa negativt för graviditet vid inskrivningen och under studien.
Exklusions kriterier:
Vid screening: patienter måste inte uppfylla något av följande uteslutningskriterier för att vara berättigade till studien:
- Historik av eller kandidat för allogen stamcellstransplantation.
- Kardiovaskulära, lung-, njur- och leverfunktioner som enligt utredarens bedömning är otillräckliga för att patienten ska kunna genomgå undersökning av CAR T-cellsterapi.
- Eventuell historia av eller misstänkt aktuella autoimmuna störningar (förutom vitiligo, löst atopisk dermatit hos barn, Graves sjukdom kliniskt kontrollerad).
- Anamnes på reumatologiska sjukdomar som kräver specifik behandling när som helst i patientens medicinska historia.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion
FAS I: i.v. enkeldos av MLM-CAR44.1 T-celler: 0,5 x 10E6/Kg eller 1 x 10E6/Kg eller 2 x10E6/Kg enligt BOIN-designen. FAS IIa: i.v. enkeldos av MLM-CAR44.1 T-celler motsvarande den maximala tolererade dosen (MTD). Fas I och IIa Förbehandling: lymfodpletterande kemoterapi med cyklofosfamid (500 mg/m2) och fludarabin (30 mg/m2) dagligen från dag -5 till dag -3 |
Lymfodnedbrytande kemoterapi med cyklofosfamid (500 mg/m2) och fludarabin (30 mg/m2) dagligen från dag -5 till dag -3.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas I: maximal tolererad dos (MTD) och den rekommenderade fas IIa-dosen av MLM-CAR44.1 T-celler i AML och MM
Tidsram: Inom 30 dagar efter CAR T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
MTD etablerad genom BOIN-design och dosbegränsande toxiciteter (DLT) som uppstår efter CAR T-cellsinfusion.
|
Inom 30 dagar efter CAR T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas I: Övergripande säkerhet vid behandling med MLM-CAR44.1 T-celler
Tidsram: Under 30 dagar efter CAR T-cellsinfusion, bedömd som dag 0.
|
Säkerheten kommer att utvärderas genom att analysera typen, frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar (AE) och genom övervakning av systemiska reaktioner (feber, takykardi, illamående och kräkningar, ledvärk, hudutslag). Sammantaget rapporterades tre studier framkomna allvarliga biverkningar (SAE) hos patienter som behandlats med MLM-CAR44.1 T-celler. |
Under 30 dagar efter CAR T-cellsinfusion, bedömd som dag 0.
|
|
Fas I: Frånvaro av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover: 3 månader efter infusion
Tidsram: 3 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
Frånvaron av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover: 3 månader efter infusion kommer att övervakas med DNA-PCR för Galv-genen. RCR-sökning utfördes centralt med användning av ett kvantitativt molekylärt test (kvantitativ realtids-PCR, q-PCR-analys) som bestämde frånvaron av RCR genom DNA-PCR för Galv- och gag-pol-gener på genomiskt DNA från patientens perifera blodlymfocyter. Syftet med denna q-PCR-analys är att utesluta närvaron av RCR som härrör från rekombination med PG13-packningscellsekvenser genom att detektera Galv- och gag-pol-transkripten i de transducerade cellerna. Frånvaron av Galv- och gag-pol-transkripten kan utesluta närvaron av en RCR, medan dess närvaro inte är tillräcklig för att indikera närvaron av en RCR, och i detta fall krävs ytterligare analys. |
3 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
|
Fas I: Frånvaro av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover: 6 månader efter infusion
Tidsram: 6 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
Frånvaron av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover kommer att övervakas med DNA-PCR för Galv-genen. RCR-sökning utfördes centralt med användning av ett kvantitativt molekylärt test (kvantitativ realtids-PCR, q-PCR-analys) som bestämde frånvaron av RCR genom DNA-PCR för Galv- och gag-pol-gener på genomiskt DNA från patientens perifera blodlymfocyter. Syftet med denna q-PCR-analys är att utesluta närvaron av RCR som härrör från rekombination med PG13-packningscellsekvenser genom att detektera Galv- och gag-pol-transkripten i de transducerade cellerna. Frånvaron av Galv- och gag-pol-transkripten kan utesluta närvaron av en RCR, medan dess närvaro inte är tillräcklig för att indikera närvaron av en RCR, och i detta fall krävs ytterligare analys |
6 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
|
Fas I: Frånvaro av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover: 12 månader efter infusion
Tidsram: 12 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
Frånvaron av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover kommer att övervakas med DNA-PCR för Galv-genen.
|
12 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
|
Fas I: Frånvaro av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover: 24 månader efter infusion
Tidsram: 24 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
Frånvaron av replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprover kommer att övervakas med DNA-PCR för Galv-genen.
|
24 månader efter infusion (bedömt som dag 0)
|
|
Fas IIa: Hematologisk sjukdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML.
Tidsram: 2 månader efter MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Det hematologiska sjukdomssvaret kommer att klassificeras enligt ELN-kriterier.
|
2 månader efter MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas IIa: Hematologisk sjukdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsram: 3 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Det hematologiska sjukdomssvaret kommer att klassificeras enligt IMWG-kriterier
|
3 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Fas I: Hematologisk sjukdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML
Tidsram: 1 och 2 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Det hematologiska sjukdomssvaret kommer att klassificeras med följande svarskriterier: fullständigt svar (CR), ofullständigt svar (CRi) och partiellt svar (PR) enligt ELN-kriterier.
|
1 och 2 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas I: Hematologisk sjukdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsram: 1 och 3 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Hematologiskt sjukdomssvar utvärderat på dag 28 efter CART-cellinfusion, som övergripande svarsfrekvens (ORR), stringent fullständigt svar (sCR), CR, mycket bra partiellt svar (VGPR) och partiellt svar (PR).
|
1 och 3 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas I: Nivåerna av cirkulerande MLM-CAR44.1 T-celler i blodprover
Tidsram: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 från infusion, bedömd som dag 0
|
Nivåerna kommer att utvärderas med flödescytometri och qPCR (in vivo farmakokinetisk profil).
|
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 från infusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas I: Andelen patienter för vilka aktivering av självmordsgen behövdes
Tidsram: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 från infusion, bedömd som dag 0
|
Självmordsgenaktivering och eliminering av transducerade celler kommer att etableras genom administrering av ganciklovir vid cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och andra MLM-CAR44.1 T-cellsrelaterade toxiciteter.
|
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 från infusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas IIa: Hematologisk sjukdomsrespons vid AML
Tidsram: 1, 2 och 6 månader efter MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion, bedömd som dag 0.
|
Det hematologiska sjukdomssvaret kommer att klassificeras med följande svarskriterier: fullständigt svar (CR), ofullständigt svar (CRi) och partiellt svar (PR) enligt ELN-kriterier.
|
1, 2 och 6 månader efter MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion, bedömd som dag 0.
|
|
Fas IIa: Hematologisk sjukdomsrespons i MM
Tidsram: 1, 2 och 6 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
Det hematologiska sjukdomssvaret kommer att definieras baserat på den totala svarsfrekvensen (ORR): stringent fullständigt svar (sCR), fullständigt svar (CR), mycket bra partiellt svar (VGPR) och partiellt svar (PR) enligt IMWG-kriterier
|
1, 2 och 6 månader efter T-cellsinfusion, bedömd som dag 0
|
|
Fas IIa: Total överlevnad (OS)
Tidsram: Vid tidpunkten för studieavslutningen
|
Total överlevnad (OS) definieras som tiden från datumet för MLM-CAR44.1 T-cellsinfusion till datumet för sista uppföljning eller dödsfall på grund av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först.
En av de två behandlade patienterna levde fortfarande vid datumet för den tidiga studieavslutningen.
En patient dog efter EURE-CART-1-cellinfusion, dag 121, för sjukdomsprogression.
|
Vid tidpunkten för studieavslutningen
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Undersökande resultat av fas IIa: Procentandelar av patienter med minimal restsjukdom
Tidsram: AML: 2 månader efter infusion, bedömd som dag 0. MM: 3 månader efter infusion, bedömd som dag 0
|
AML: andel patienter med ett molekylärt fullständigt svar (CR); MM: andel patienter med en molekylär CR.
|
AML: 2 månader efter infusion, bedömd som dag 0. MM: 3 månader efter infusion, bedömd som dag 0
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Immunproliferativa störningar
- Hematologiska sjukdomar
- Hemorragiska störningar
- Hemostatiska störningar
- Paraproteinemier
- Blodproteinstörningar
- Multipelt myelom
- Neoplasmer, Plasmacell
- Leukemi
- Leukemi, myeloid
- Leukemi, Myeloid, Akut
Andra studie-ID-nummer
- EURE-CART-1
- 2018-000813-19 (EudraCT-nummer)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Akut myeloid leukemi
-
Betta Pharmaceuticals Co., Ltd.Har inte rekryterat ännuAkut Myeloid Leukemi LeukemiKina
-
Oryzon Genomics S.A.RekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärFörenta staterna
-
University Hospital, AntwerpRekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärBelgien
-
Medical College of WisconsinRekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärFörenta staterna
-
Peking University People's HospitalBeijing JD Biotech Co. LTD.RekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärKina
-
Xuzhou Medical UniversityRekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärKina
-
Bio-Path Holdings, Inc.RekryteringAkut myeloid leukemi, i återfall | Akut myeloid leukemi refraktärFörenta staterna
-
Washington University School of MedicineIndragenRefraktär Akut Myeloid Leukemi | Återfall av akut myeloid leukemiFörenta staterna
-
C. Babis AndreadisGateway for Cancer Research; AVEO Pharmaceuticals, Inc.AvslutadAkut myeloid leukemi | Refraktär Akut Myeloid Leukemi | Återfall av akut myeloid leukemiFörenta staterna
-
Centre Leon BerardNETRIS PharmaRekryteringAkut myeloid leukemi refraktärFrankrike