Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van CAR T-celtherapie bij acute myeloïde leukemie en multipel myeloom

20 december 2021 bijgewerkt door: AGC Biologics S.p.A.

Een fase I-IIa-onderzoek om de veiligheid en antitumoractiviteit van autologe CD44v6 CAR-T-cellen te beoordelen bij acute myeloïde leukemie en multipel myeloom dat CD44v6 tot expressie brengt

Het doel van deze first-in-man Fase I-IIa studie is het evalueren van de veiligheid en antitumoractiviteit van autologe CD44v6 CAR T-cellen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en multipel myeloom (MM).

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De studie is een naadloze fase I/IIa, open-label, multicenter klinische studie die fase I dosisescalatie op basis van toxiciteit combineert met fase IIa dosisexpansie op basis van antitumoractiviteit. Gezien de "first in human" aard van deze klinische studie, is gekozen voor het Bayesiaanse Optimal Interval Design (BOIN) om eventuele risico's van blootstelling aan de nieuwe CD44v6 CAR T-cellen tijdens dosisescalatie te minimaliseren. De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met recidiverende/refractaire AML of MM die CD44v6 tot expressie brengen.

Het onderzochte geneesmiddel (MLM-CAR44.1 T-cellen) is patiëntspecifiek aangezien het wordt bereid uitgaande van lymfocyten van de patiënt die zijn verzameld via lymfocytenaferese. Deze autologe T-cellen worden in vitro in grote aantallen geëxpandeerd en genetisch gemodificeerd om het CAR CD44v6ΔNL-gen tot expressie te brengen en zo antitumorfuncties te verwerven. Als veiligheidskenmerk zijn de MLM-CAR44.1 T-cellen genetisch gemodificeerd om ook het HSV-TK Mut2-gen (zelfmoordgen) tot expressie te brengen, dat selectief kan worden geactiveerd in geval van ernstige toxiciteit door de toediening van ganciclovir (GCV). leidend tot de dood van prolifererende CAR T-cellen.

Het doel van deze studie is om de veiligheid, antitumoractiviteit en haalbaarheid van CD44v6 CAR T-celimmunotherapie bij AML en MM te beoordelen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

8

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Milan, Italië
        • IRCCS San Raffaele
      • Roma, Italië
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
  • Tsjechië
    • Czech Republic
      • Ostrava, Czech Republic, Tsjechië
        • Department of Haematooncology, Fakultni Nemocnice

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

2 jaar tot 71 jaar (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek.

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór elke studiegerelateerde procedure.

  2. Volwassenen en kinderen:

    1. Volwassenen van 18 tot 75 (65) jaar met AML of MM.
    2. Kinderen van 1 tot 17 jaar met AML, alleen in fase IIa.

  3. Bevestigde diagnose van AML of MM als volgt:

    1. AML: Primaire of secundaire AML (elk subtype behalve acute promyelocytaire leukemie) volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
    2. MM met meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de International Myeloma Working Group (IMWG).

  4. Patiënten met terugval of refractaire ziekte:

    1. Het is onwaarschijnlijk dat AML-patiënten baat zullen hebben bij cytotoxische chemotherapie als volgt:

      • Leukemie ongevoelig voor ten minste 2 inductiepogingen.
      • Leukemie bij terugval binnen 1 jaar na complete respons (CR) na ten minste 2 inductiepogingen.
      • Hoogrisicoleukemie bij volwassenen volgens European LeukemiaNet (ELN) 2017 bij eerste recidief na een hypomethyleringsmiddel of een cyclus met cytarabine in een dosis ≥ 1 g/m² per dag (bijv. FLAG-IDA), behalve voor FLT3-gemuteerde AML.
      • Hoogrisicoleukemie bij kinderen zoals gedefinieerd door de Italiaanse Vereniging voor Pediatrische Hematologie en Oncologie (AIEOP).

    2. Patiënten met MM moeten een recidief of refractaire ziekte hebben na ten minste 4 verschillende eerdere behandelingen in 3 behandelingslijnen, of 4 behandelingen in 2 behandelingslijnen in het geval van patiënten met een vroege relaps (terugval in minder dan 1,5 jaar). Behandelingen omvatten:

      • Proteasoomremmer
      • Hooggedoseerd alkyleringsmiddel bij patiënten jonger dan 70 jaar
      • Immunomodulerend medicijn (IMID)
      • Een monoklonaal antilichaam (d.w.z. anti-CD38 monoklonaal antilichaam)
  5. Positieve CD44v6-expressie op tumorcellen door flowcytometrie.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.
  7. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
  8. Adequate orgaanfunctie (lever, hart, long).
  9. Herstel van toxiciteiten met klinisch gevolg toegeschreven aan eerdere chemotherapie tot CTCAE v5.0 Graad 1 (d.w.z. bepaalde toxiciteiten zoals alopecia worden in deze categorie niet in aanmerking genomen).
  10. Vaardigheid om te voldoen aan onderzoeksprocedures, inclusief ziekenhuisopname en protocol-gespecificeerde afname van bloed- en/of beenmergmonsters.
  11. Bereid om op lange termijn te worden gevolgd, d.w.z. een follow-up van 15 jaar zoals vereist door de gezondheidsautoriteiten voor producten voor cel- en gentherapie.
  12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij inschrijving en tijdens het onderzoek negatief testen op zwangerschap.

Uitsluitingscriteria:

Bij screening: patiënten mogen aan geen van de volgende uitsluitingscriteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

  1. Geschiedenis van of kandidaat voor allogene stamceltransplantatie.
  2. Cardiovasculaire, long-, nier- en leverfuncties die naar het oordeel van de onderzoeker onvoldoende zijn voor de patiënt om CAR-T-celtherapie in onderzoek te ondergaan.
  3. Elke voorgeschiedenis van of vermoedelijke huidige auto-immuunziekten (behalve vitiligo, verdwenen atopische dermatitis bij kinderen, ziekte van Graves klinisch gecontroleerd).
  4. Geschiedenis van reumatologische aandoeningen die op elk moment in de medische geschiedenis van de patiënt een specifieke behandeling vereisen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: MLM-CAR44.1 T-cellen infusie

FASE I: i.v.m. enkele dosis MLM-CAR44.1 T-cellen: 0,5 x 10E6/Kg of 1 x 10E6/Kg of 2 x10E6/Kg volgens het BOIN-ontwerp.

FASE IIa: i.v.m. enkele dosis MLM-CAR44.1 T-cellen overeenkomend met de maximaal getolereerde dosis (MTD).

Fase I en IIa Voorbehandeling: lymfodepletiechemotherapie met cyclofosfamide (500 mg/m2) en fludarabine (30 mg/m2) dagelijks van dag -5 tot dag -3
Geneesmiddel: MLM-CAR44.1 T-cellen op dag 0 Eenmalige intraveneuze infusie
Lymfodepletiechemotherapie met dagelijks cyclofosfamide (500 mg/m2) en fludarabine (30 mg/m2) van dag -5 tot dag -3.
Andere namen:
  • CAR-T-cellen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase I: maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase IIa-dosis van MLM-CAR44.1 T-cellen in AML en MM
Tijdsspanne: Binnen 30 dagen na CAR T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
MTD vastgesteld door BOIN-ontwerp en de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) die optreden na CAR T-celinfusie.
Binnen 30 dagen na CAR T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Fase I: algehele veiligheid van behandeling met MLM-CAR44.1 T-cellen
Tijdsspanne: Gedurende 30 dagen na CAR T-celinfusie, beoordeeld als dag 0.

De veiligheid zal worden geëvalueerd door het type, de frequentie en de ernst van bijwerkingen (AE) te analyseren en door te controleren op systemische reacties (koorts, tachycardie, misselijkheid en braken, gewrichtspijn, huiduitslag).

In totaal werden er 3 tijdens de studie optredende ernstige bijwerkingen (SAE's) gemeld bij patiënten die werden behandeld met MLM-CAR44.1 T-cellen.
Gedurende 30 dagen na CAR T-celinfusie, beoordeeld als dag 0.
Fase I: afwezigheid van replicatie competent retrovirus (RCR) in bloedmonsters: 3 maanden na infusie
Tijdsspanne: 3 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)

De afwezigheid van replicatiecompetent retrovirus (RCR) in bloedmonsters: 3 maanden na infusie zal worden gecontroleerd door middel van DNA-PCR voor het Galv-gen.

RCR-onderzoek werd centraal uitgevoerd met behulp van een kwantitatieve moleculaire test (realtime kwantitatieve PCR, q-PCR-analyse) waarbij de afwezigheid van RCR werd bepaald door DNA-PCR voor de Galv- en gag-pol-genen op genomisch DNA van perifere bloedlymfocyten van de patiënt. Het doel van deze q-PCR-analyse is om de aanwezigheid van RCR uit te sluiten die is ontstaan ​​door recombinatie met PG13-verpakkingscelsequenties door de Galv- en gag-pol-transcripten in de getransduceerde cellen te detecteren. De afwezigheid van de Galv- en gag-pol-transcripten kan de aanwezigheid van een RCR uitsluiten, terwijl de aanwezigheid ervan niet voldoende is om de aanwezigheid van een RCR aan te geven, en in dit geval is verdere analyse vereist.
3 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
Fase I: afwezigheid van replicatie competent retrovirus (RCR) in bloedmonsters: 6 maanden na infusie
Tijdsspanne: 6 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)

De afwezigheid van replicatiecompetent retrovirus (RCR) in bloedmonsters zal worden gecontroleerd door middel van DNA-PCR voor het Galv-gen.

RCR-onderzoek werd centraal uitgevoerd met behulp van een kwantitatieve moleculaire test (realtime kwantitatieve PCR, q-PCR-analyse) waarbij de afwezigheid van RCR werd bepaald door DNA-PCR voor de Galv- en gag-pol-genen op genomisch DNA van perifere bloedlymfocyten van de patiënt. Het doel van deze q-PCR-analyse is om de aanwezigheid van RCR uit te sluiten die is ontstaan ​​door recombinatie met PG13-verpakkingscelsequenties door de Galv- en gag-pol-transcripten in de getransduceerde cellen te detecteren. De afwezigheid van de Galv- en gag-pol-transcripten kan de aanwezigheid van een RCR uitsluiten, terwijl de aanwezigheid ervan niet voldoende is om de aanwezigheid van een RCR aan te geven, en in dit geval is verdere analyse vereist
6 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
Fase I: afwezigheid van replicatie competent retrovirus (RCR) in bloedmonsters: 12 maanden na infusie
Tijdsspanne: 12 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
De afwezigheid van replicatiecompetent retrovirus (RCR) in bloedmonsters zal worden gecontroleerd door middel van DNA-PCR voor het Galv-gen.
12 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
Fase I: afwezigheid van replicatie competent retrovirus (RCR) in bloedmonsters: 24 maanden na infusie
Tijdsspanne: 24 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
De afwezigheid van replicatiecompetent retrovirus (RCR) in bloedmonsters zal worden gecontroleerd door middel van DNA-PCR voor het Galv-gen.
24 maanden na infusie (beoordeeld als dag 0)
Fase IIa: Hematologische ziekterespons op MLM-CAR44.1 T-cellen in AML.
Tijdsspanne: 2 maanden na MLM-CAR44.1 T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
De hematologische ziekterespons zal worden geclassificeerd volgens ELN-criteria.
2 maanden na MLM-CAR44.1 T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Fase IIa: Hematologische ziekterespons op MLM-CAR44.1 T-cellen in MM
Tijdsspanne: 3 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
De hematologische ziekterespons zal worden geclassificeerd volgens IMWG-criteria
3 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase I: Hematologische ziekterespons op MLM-CAR44.1 T-cellen in AML
Tijdsspanne: 1 en 2 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
De hematologische ziekterespons zal worden geclassificeerd met de volgende responscriteria: volledige respons (CR), onvolledige respons (CRi) en gedeeltelijke respons (PR) volgens de ELN-criteria.
1 en 2 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Fase I: Hematologische ziekterespons op MLM-CAR44.1 T-cellen in MM
Tijdsspanne: 1 en 3 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Hematologische ziekterespons geëvalueerd op dag 28 na CART-celinfusie, als overall responspercentage (ORR), stringente complete respons (sCR), CR, zeer goede partiële respons (VGPR) en partiële respons (PR).
1 en 3 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Fase I: de niveaus van circulerende MLM-CAR44.1 T-cellen in bloedmonsters
Tijdsspanne: Op dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 vanaf infusie, beoordeeld als dag 0
De niveaus zullen worden geëvalueerd door middel van flowcytometrie en qPCR (in vivo farmacokinetisch profiel).
Op dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 vanaf infusie, beoordeeld als dag 0
Fase I: het percentage patiënten voor wie activering van het zelfmoordgen nodig was
Tijdsspanne: Op dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 vanaf infusie, beoordeeld als dag 0
Activering van het zelfmoordgen en de eliminatie van getransduceerde cellen zal plaatsvinden door toediening van ganciclovir in geval van cytokine-releasesyndroom (CRS) en andere MLM-CAR44.1 T-cel-gerelateerde toxiciteiten.
Op dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 vanaf infusie, beoordeeld als dag 0
Fase IIa: Hematologische ziekterespons bij AML
Tijdsspanne: 1, 2 en 6 maanden na MLM-CAR44.1 T-celinfusie, beoordeeld als dag 0.
De hematologische ziekterespons zal worden geclassificeerd met de volgende responscriteria: volledige respons (CR), onvolledige respons (CRi) en gedeeltelijke respons (PR) volgens de ELN-criteria.
1, 2 en 6 maanden na MLM-CAR44.1 T-celinfusie, beoordeeld als dag 0.
Fase IIa: Hematologische ziekterespons bij MM
Tijdsspanne: 1, 2 en 6 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
De hematologische ziekterespons zal worden bepaald op basis van het totale responspercentage (ORR): stringente complete respons (sCR), complete respons (CR), zeer goede partiële respons (VGPR) en partiële respons (PR) volgens IMWG-criteria
1, 2 en 6 maanden na T-celinfusie, beoordeeld als dag 0
Fase IIa: totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Op de datum van de tussentijdse studiebeëindiging
Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van MLM-CAR44.1 T-celinfusie tot de datum van de laatste follow-up of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Eén van de 2 behandelde patiënten was nog in leven op de datum van de vroegtijdige beëindiging van de studie. Eén patiënt stierf na EURE-CART-1-celinfusie, op dag 121, wegens ziekteprogressie.
Op de datum van de tussentijdse studiebeëindiging

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verkennend resultaat van fase IIa: percentages patiënten met minimale restziekte
Tijdsspanne: AML: 2 maanden na infusie, beoordeeld als dag 0. MM: 3 maanden na infusie, beoordeeld als dag 0
AML: percentage patiënten met een moleculaire complete respons (CR); MM: percentage patiënten met een moleculaire CR.
AML: 2 maanden na infusie, beoordeeld als dag 0. MM: 3 maanden na infusie, beoordeeld als dag 0

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

AGC Biologics S.p.A.

Medewerkers

Horizon 2020 - European Commission

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

27 augustus 2019

Primaire voltooiing (Werkelijk)

18 juni 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

18 juni 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

5 augustus 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 september 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

20 september 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 januari 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 december 2021

Laatst geverifieerd

1 december 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • EURE-CART-1
  • 2018-000813-19 (EudraCT-nummer)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren