Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studie av CAR T-celleterapi ved akutt myeloid leukemi og multippelt myelom

20. desember 2021 oppdatert av: AGC Biologics S.p.A.

En fase I-IIa-studie for å vurdere sikkerheten og antitumoraktiviteten til autologe CD44v6 CAR T-celler ved akutt myeloid leukemi og multippelt myelom som uttrykker CD44v6

Formålet med denne første-i-mann-fase I-IIa-studien er å evaluere sikkerheten og antitumoraktiviteten til autologe CD44v6 CAR T-celler hos pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) og multippelt myelom (MM).

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Studien er en sømløs fase I/IIa, åpen, multisenter klinisk studie som kombinerer fase I doseøkning basert på toksisitet med fase IIa doseutvidelse basert på antitumoraktivitet. Med tanke på den "første i menneskelige" natur av denne kliniske studien, har Bayesian Optimal Interval Design (BOIN) blitt valgt for å minimere risikoen for eksponering for de nye CD44v6 CAR T-cellene under doseeskalering. Studiepopulasjonen består av pasienter med residiverende/refraktær AML eller MM som uttrykker CD44v6.

Legemidlet som undersøkes (MLM-CAR44.1 T-celler) er pasientspesifikk da det tilberedes med utgangspunkt i lymfocytter fra pasienten samlet gjennom lymfocyttaferese. Disse autologe T-cellene utvides in vitro i stort antall og genetisk modifisert for å uttrykke CAR CD44v6ΔNL-genet og dermed oppnå antitumorfunksjoner. Som en sikkerhetsfunksjon er MLM-CAR44.1 T-cellene genetisk modifisert for også å uttrykke HSV-TK Mut2-genet (selvmordsgenet), som kan aktiveres selektivt i tilfelle alvorlig toksisitet gjennom administrering av ganciclovir (GCV), fører til døden til prolifererende CAR T-celler.

Målet med denne studien er å vurdere sikkerheten, antitumoraktiviteten og gjennomførbarheten av CD44v6 CAR T-celle immunterapi ved AML og MM.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

8

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Italia
      • Milan, Italia
        • IRCCS San Raffaele
      • Roma, Italia
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
  • Tsjekkia
    • Czech Republic
      • Ostrava, Czech Republic, Tsjekkia
        • Department of Haematooncology, Fakultni Nemocnice

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

4 måneder til 73 år (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for studien.

  1. Skriftlig informert samtykke før enhver studierelatert prosedyre.

  2. Voksne og barn:

    1. Voksne 18 til 75 (65) år med AML eller MM.
    2. Barn 1 til 17 år med AML, kun i fase IIa.

  3. Bekreftet diagnose av AML eller MM som følger:

    1. AML: Primær eller sekundær AML (enhver undertype unntatt akutt promyelocytisk leukemi) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering.
    2. MM med målbar sykdom som definert av International Myeloma Working Group (IMWG).

  4. Pasienter med tilbakefall eller refraktær sykdom:

    1. AML-pasienter må neppe ha nytte av cytotoksisk kjemoterapi som følger:

      • Leukemi motstandsdyktig mot minst 2 induksjonsforsøk.
      • Leukemi i tilbakefall innen 1 år etter fullstendig respons (CR) etter minst 2 induksjonsforsøk.
      • Høyrisikoleukemi hos voksne i henhold til 2017 European LeukemiaNet (ELN) ved første tilbakefall etter et hypometylerende middel eller en syklus som inneholder cytarabin i en dose ≥ 1g/kvm per dag (f.eks. FLAG-IDA), bortsett fra FLT3-mutert AML.
      • Høyrisiko leukemi hos barn som definert av den italienske foreningen for pediatrisk hematologi og onkologi (AIEOP).

    2. Pasienter med MM må ha residiv eller refraktær sykdom etter minst 4 forskjellige tidligere behandlinger fordelt på 3 behandlingslinjer, eller 4 behandlinger i 2 behandlingslinjer ved tidlig residivpasienter (tilbakefall på mindre enn 1,5 år). Behandlinger inkluderer:

      • Proteasomhemmer
      • Høydose alkyleringsmiddel dersom pasienter under 70 år
      • Immunmodulerende legemiddel (IMID)
      • Et monoklonalt antistoff (dvs. anti CD38 monoklonalt antistoff)
  5. Positiv CD44v6-ekspresjon på tumorceller ved flowcytometri.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2.
  7. Forventet levealder på minst 12 uker.
  8. Tilstrekkelig organfunksjon (lever, hjerte, lunge).
  9. Gjenoppretting fra toksisiteter av klinisk konsekvens tilskrevet tidligere kjemoterapi til CTCAE v5.0 grad 1 (dvs. visse toksisiteter som alopecia vil ikke bli vurdert i denne kategorien).
  10. Evne til å overholde studieprosedyrer, inkludert sykehusinnleggelse og protokollspesifisert innsamling av blod- og/eller benmargsprøver.
  11. Vil gjerne følges opp langsiktig, dvs. en 15-års oppfølging etter behov fra helsemyndighetene for celle- og genterapiprodukter.
  12. Kvinner i fertil alder må teste negativt for graviditet ved påmelding og under studien.

Ekskluderingskriterier:

Ved screening: Pasienter må ikke oppfylle noen av følgende eksklusjonskriterier for å være kvalifisert for studien:

  1. Historie om eller kandidat for allogen stamcelletransplantasjon.
  2. Kardiovaskulære, lunge-, nyre- og leverfunksjoner som etter etterforskerens vurdering er utilstrekkelige til at pasienten kan gjennomgå CAR T-cellebehandling.
  3. Enhver historie med eller mistenkt nåværende autoimmune lidelser (bortsett fra vitiligo, løst atopisk dermatitt hos barn, Graves sykdom klinisk kontrollert).
  4. Anamnese med revmatologiske lidelser som krever spesifikk behandling når som helst i pasientens sykehistorie.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: MLM-CAR44.1 T-celler infusjon

FASE I: i.v. enkeltdose MLM-CAR44.1 T-celler: 0,5 x 10E6/Kg eller 1 x 10E6/Kg eller 2 x10E6/Kg i henhold til BOIN-designet.

FASE IIa: i.v. enkeltdose MLM-CAR44.1 T-celler som tilsvarer maksimal tolerert dose (MTD).

Fase I og IIa Forbehandling: lymfodepletterende kjemoterapi med cyklofosfamid (500 mg/m2) og fludarabin (30 mg/m2) daglig fra dag -5 til dag -3
Legemiddel: MLM-CAR44.1 T-celler på dag 0 Enkel intravenøs infusjon
Lymfodepletende kjemoterapi med cyklofosfamid (500 mg/m2) og fludarabin (30 mg/m2) daglig fra dag -5 til dag -3.
Andre navn:
  • CAR-T-celler

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase IIa-dose av MLM-CAR44.1 T-celler i AML og MM
Tidsramme: Innen 30 dager etter CAR T-celle infusjon, vurdert som dag 0
MTD etablert gjennom BOIN-design og dosebegrensende toksisiteter (DLT) som oppstår etter CAR T-celle infusjon.
Innen 30 dager etter CAR T-celle infusjon, vurdert som dag 0
Fase I: Generell sikkerhet ved behandling med MLM-CAR44.1 T-celler
Tidsramme: I 30 dager etter CAR T-celle-infusjon, vurdert som dag 0.

Sikkerhet vil bli evaluert ved å analysere type, frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger (AE) og ved å overvåke for systemiske reaksjoner (feber, takykardi, kvalme og oppkast, leddsmerter, hudutslett).

Totalt ble det rapportert tre alvorlige uønskede hendelser i studier (SAE) hos pasienter behandlet med MLM-CAR44.1 T-celler.
I 30 dager etter CAR T-celle-infusjon, vurdert som dag 0.
Fase I: Fravær av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 3 måneder etter infusjon
Tidsramme: 3 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)

Fravær av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 3 måneder etter infusjon vil bli overvåket med DNA PCR for Galv-genet.

RCR-søk ble utført sentralt ved bruk av en kvantitativ molekylær test, (sanntids kvantitativ PCR, q-PCR-analyse) for å bestemme fraværet av RCR ved DNA PCR for Galv- og gag-pol-genene på genomisk DNA fra pasientens perifere blodlymfocytter. Målet med denne q-PCR-analysen er å utelukke tilstedeværelsen av RCR som stammer fra rekombinasjon med PG13-pakkecellesekvenser ved å detektere Galv- og gag-pol-transkriptene i de transduserte cellene. Fraværet av Galv- og gag-pol-transkriptene kan utelukke tilstedeværelsen av en RCR, mens dens tilstedeværelse ikke er tilstrekkelig til å indikere tilstedeværelsen av en RCR, og i dette tilfellet er ytterligere analyse nødvendig.
3 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fase I: Fravær av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 6 måneder etter infusjon
Tidsramme: 6 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)

Fraværet av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil bli overvåket med DNA PCR for Galv-genet.

RCR-søk ble utført sentralt ved bruk av en kvantitativ molekylær test, (sanntids kvantitativ PCR, q-PCR-analyse) for å bestemme fraværet av RCR ved DNA PCR for Galv- og gag-pol-genene på genomisk DNA fra pasientens perifere blodlymfocytter. Målet med denne q-PCR-analysen er å utelukke tilstedeværelsen av RCR som stammer fra rekombinasjon med PG13-pakkecellesekvenser ved å detektere Galv- og gag-pol-transkriptene i de transduserte cellene. Fraværet av Galv- og gag-pol-transkripsjonene kan utelukke tilstedeværelsen av en RCR, mens dens tilstedeværelse ikke er tilstrekkelig til å indikere tilstedeværelsen av en RCR, og i dette tilfellet er ytterligere analyse nødvendig
6 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fase I: Fravær av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 12 måneder etter infusjon
Tidsramme: 12 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fraværet av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil bli overvåket med DNA PCR for Galv-genet.
12 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fase I: Fravær av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 24 måneder etter infusjon
Tidsramme: 24 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fraværet av replikasjonskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil bli overvåket med DNA PCR for Galv-genet.
24 måneder etter infusjon (vurdert som dag 0)
Fase IIa: Hematologisk sykdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML.
Tidsramme: 2 måneder etter MLM-CAR44.1 T-celleinfusjon, vurdert som dag 0
Den hematologiske sykdomsresponsen vil bli klassifisert i henhold til ELN-kriterier.
2 måneder etter MLM-CAR44.1 T-celleinfusjon, vurdert som dag 0
Fase IIa: Hematologisk sykdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsramme: 3 måneder etter T-celleinfusjon, vurdert som dag 0
Den hematologiske sykdomsresponsen vil bli klassifisert i henhold til IMWG-kriterier
3 måneder etter T-celleinfusjon, vurdert som dag 0

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Hematologisk sykdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML
Tidsramme: 1 og 2 måneder etter infusjon av T-celler, vurdert som dag 0
Den hematologiske sykdomsresponsen vil bli klassifisert med følgende responskriterier: fullstendig respons (CR), ufullstendig respons (CRi) og delvis respons (PR) i henhold til ELN-kriterier.
1 og 2 måneder etter infusjon av T-celler, vurdert som dag 0
Fase I: Hematologisk sykdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsramme: 1 og 3 måneder etter infusjon av T-celler, vurdert som dag 0
Hematologisk sykdomsrespons evaluert på dag 28 etter CART-celleinfusjon, som total responsrate (ORR), stringent komplett respons (sCR), CR, veldig god delvis respons (VGPR) og delvis respons (PR).
1 og 3 måneder etter infusjon av T-celler, vurdert som dag 0
Fase I: Nivåene av sirkulerende MLM-CAR44.1 T-celler i blodprøver
Tidsramme: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusjon, vurdert som dag 0
Nivåene vil bli evaluert med flowcytometri og qPCR (in vivo farmakokinetisk profil).
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusjon, vurdert som dag 0
Fase I: Prosentandelen av pasienter som det var nødvendig med aktivering av selvmordsgen
Tidsramme: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusjon, vurdert som dag 0
Selvmordsgenaktivering og eliminering av transduserte celler vil bli etablert gjennom administrering av ganciklovir i tilfelle cytokin-release syndrome (CRS) og andre MLM-CAR44.1 T-celle-relaterte toksisiteter.
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusjon, vurdert som dag 0
Fase IIa: Hematologisk sykdomsrespons i AML
Tidsramme: 1, 2 og 6 måneder etter MLM-CAR44.1 T-celle-infusjon, vurdert som dag 0.
Den hematologiske sykdomsresponsen vil bli klassifisert med følgende responskriterier: fullstendig respons (CR), ufullstendig respons (CRi) og delvis respons (PR) i henhold til ELN-kriterier.
1, 2 og 6 måneder etter MLM-CAR44.1 T-celle-infusjon, vurdert som dag 0.
Fase IIa: Hematologisk sykdomsrespons i MM
Tidsramme: 1, 2 og 6 måneder etter T-celleinfusjon, vurdert som dag 0
Den hematologiske sykdomsresponsen vil bli definert basert på den totale responsraten (ORR): stringent fullstendig respons (sCR), komplett respons (CR), veldig god delvis respons (VGPR) og delvis respons (PR) i henhold til IMWG-kriterier
1, 2 og 6 måneder etter T-celleinfusjon, vurdert som dag 0
Fase IIa: Total overlevelse (OS)
Tidsramme: På datoen for tidlig studieavslutning
Total overlevelse (OS) er definert som tiden fra datoen for MLM-CAR44.1 T-celleinfusjon til datoen for siste oppfølging eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først. Én pasient av de 2 behandlede var fortsatt i live på datoen for tidlig studieavslutning. En pasient døde etter EURE-CART-1 celleinfusjon, på dag 121, for sykdomsprogresjon.
På datoen for tidlig studieavslutning

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Utforskende utfall av fase IIa: prosentandeler av pasienter med minimal restsykdom
Tidsramme: AML: 2 måneder etter infusjon, vurdert som dag 0. MM: 3 måneder etter infusjon, vurdert som dag 0
AML: andel pasienter med en molekylær fullstendig respons (CR); MM: andel pasienter med en molekylær CR.
AML: 2 måneder etter infusjon, vurdert som dag 0. MM: 3 måneder etter infusjon, vurdert som dag 0

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

AGC Biologics S.p.A.

Samarbeidspartnere

Horizon 2020 - European Commission

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

27. august 2019

Primær fullføring (Faktiske)

18. juni 2021

Studiet fullført (Faktiske)

18. juni 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. august 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. september 2019

Først lagt ut (Faktiske)

20. september 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

19. januar 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. desember 2021

Sist bekreftet

1. desember 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • EURE-CART-1
  • 2018-000813-19 (EudraCT-nummer)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Akutt myeloid leukemi

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Cameroon

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere