Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Undersøgelse af CAR T-celleterapi ved akut myeloid leukæmi og multipelt myelom

20. december 2021 opdateret af: AGC Biologics S.p.A.

Et fase I-IIa forsøg for at vurdere sikkerheden og antitumoraktiviteten af ​​autologe CD44v6 CAR T-celler i akut myeloid leukæmi og myelomatose, der udtrykker CD44v6

Formålet med dette første-i-mand fase I-IIa studie er at evaluere sikkerheden og antitumoraktiviteten af ​​autologe CD44v6 CAR T-celler hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og myelomatose (MM).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Studiet er et sømløst fase I/IIa, åbent, multicenter klinisk forsøg, der kombinerer fase I dosiseskalering baseret på toksicitet med fase IIa dosisudvidelse baseret på antitumoraktivitet. I betragtning af den "første i menneskelige" karakter af denne kliniske undersøgelse, er Bayesian Optimal Interval Design (BOIN) blevet valgt for at minimere enhver risiko for eksponering for de nye CD44v6 CAR T-celler under dosiseskalering. Studiepopulationen består af patienter med recidiverende/refraktær AML eller MM, der udtrykker CD44v6.

Det undersøgte lægemiddel (MLM-CAR44.1 T-celler) er patientspecifikt, da det fremstilles ud fra lymfocytter fra patienten opsamlet gennem lymfocytaferese. Disse autologe T-celler udvides in vitro i stort antal og genetisk modificerede til at udtrykke CAR CD44v6ΔNL genet og dermed erhverve antitumorfunktioner. Som en sikkerhedsfunktion er MLM-CAR44.1 T-cellerne genetisk modificerede til også at udtrykke HSV-TK Mut2-genet (selvmordsgenet), som kan aktiveres selektivt i tilfælde af alvorlig toksicitet gennem administration af ganciclovir (GCV), fører til døden af ​​prolifererende CAR T-celler.

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden, antitumoraktiviteten og gennemførligheden af ​​CD44v6 CAR T-celle immunterapi i AML og MM.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

8

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Italien
      • Milan, Italien
        • IRCCS San Raffaele
      • Roma, Italien
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
  • Tjekkiet
    • Czech Republic
      • Ostrava, Czech Republic, Tjekkiet
        • Department of Haematooncology, Fakultni Nemocnice

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

2 år til 71 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til undersøgelsen.

  1. Skriftligt informeret samtykke før enhver undersøgelsesrelateret procedure.

  2. Voksne og børn:

    1. Voksne 18 til 75 (65) år med AML eller MM.
    2. Børn 1 til 17 år med AML, kun i fase IIa.

  3. Bekræftet diagnose af AML eller MM som følger:

    1. AML: Primær eller sekundær AML (enhver undertype undtagen akut promyelocytisk leukæmi) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation.
    2. MM med målbar sygdom som defineret af International Myeloma Working Group (IMWG).

  4. Patienter med tilbagefald eller refraktær sygdom:

    1. Det er usandsynligt, at AML-patienter har gavn af cytotoksisk kemoterapi som følger:

      • Leukæmi modstandsdygtig over for mindst 2 induktionsforsøg.
      • Leukæmi i tilbagefald inden for 1 år efter fuldstændig respons (CR) efter mindst 2 induktionsforsøg.
      • Højrisiko-leukæmi hos voksne i henhold til 2017 European LeukemiaNet (ELN) ved første tilbagefald efter et hypomethylerende middel eller en cyklus indeholdende cytarabin i en dosis ≥ 1g/kvm om dagen (f.eks. FLAG-IDA), bortset fra FLT3-muteret AML.
      • Højrisiko leukæmi hos børn som defineret af den italienske sammenslutning af pædiatrisk hæmatologi og onkologi (AIEOP).

    2. Patienter med MM skal have et tilbagefald eller refraktær sygdom efter mindst 4 forskellige forudgående behandlinger i 3 behandlingslinjer, eller 4 behandlinger i 2 behandlingslinjer i tilfælde af tidligt recidiverende patienter (tilbagefald på mindre end 1,5 år). Behandlinger omfatter:

      • Proteasomhæmmer
      • Højdosis alkyleringsmiddel, hvis patienter under 70 år
      • Immunmodulerende lægemiddel (IMID)
      • Et monoklonalt antistof (dvs. anti CD38 monoklonalt antistof)
  5. Positiv CD44v6-ekspression på tumorceller ved flowcytometri.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
  7. Forventet levetid på mindst 12 uger.
  8. Tilstrækkelig organfunktion (lever, hjerte, lunge).
  9. Restitution fra toksiciteter af klinisk konsekvens tilskrevet tidligere kemoterapi til CTCAE v5.0 Grade 1 (dvs. visse toksiciteter såsom alopeci vil ikke blive taget i betragtning i denne kategori).
  10. Evne til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder hospitalsindlæggelse og protokolspecificeret erhvervelse af blod- og/eller knoglemarvsprøver.
  11. Er villig til at blive fulgt op på længere sigt, det vil sige en 15-års opfølgning som påkrævet af sundhedsmyndighederne for celle- og genterapiprodukter.
  12. Kvinder i den fødedygtige alder skal teste negativ for graviditet ved tilmelding og under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Ved screening: patienter skal ikke opfylde nogen af ​​følgende eksklusionskriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

  1. Historie om eller kandidat til allogen stamcelletransplantation.
  2. Kardiovaskulære, lunge-, nyre- og leverfunktioner, der efter investigatorens vurdering er utilstrækkelige til, at patienten kan gennemgå CAR T-celleterapi.
  3. Enhver anamnese med eller formodet aktuelle autoimmune lidelser (bortset fra vitiligo, løst atopisk dermatitis hos børn, Graves' sygdom klinisk kontrolleret).
  4. Anamnese med reumatologiske lidelser, der kræver specifik behandling til enhver tid i patientens sygehistorie.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: MLM-CAR44.1 T-celler infusion

FASE I: i.v. enkeltdosis MLM-CAR44.1 T-celler: 0,5 x 10E6/Kg eller 1 x 10E6/Kg eller 2 x10E6/Kg i henhold til BOIN-designet.

FASE IIa: i.v. enkelt dosis MLM-CAR44.1 T-celler svarende til den maksimalt tolererede dosis (MTD).

Fase I og IIa Forbehandling: lymfodepletterende kemoterapi med cyclophosphamid (500 mg/m2) og fludarabin (30 mg/m2) dagligt fra dag -5 til dag -3
Medicin: MLM-CAR44.1 T-celler på dag 0 Enkelt intravenøs infusion
Lymfodepleterende kemoterapi med cyclophosphamid (500 mg/m2) og fludarabin (30 mg/m2) dagligt fra dag -5 til dag -3.
Andre navne:
  • CAR-T celler

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolereret dosis (MTD) og den anbefalede fase IIa-dosis af MLM-CAR44.1 T-celler i AML og MM
Tidsramme: Inden for 30 dage efter CAR T-celle infusion, vurderet som dag 0
MTD etableret gennem BOIN design og de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), der opstår efter CAR T-celle infusion.
Inden for 30 dage efter CAR T-celle infusion, vurderet som dag 0
Fase I: Samlet sikkerhed ved behandling med MLM-CAR44.1 T-celler
Tidsramme: I 30 dage efter CAR T-celle infusion, vurderet som dag 0.

Sikkerheden vil blive evalueret ved at analysere typen, hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger (AE) og ved at monitorere for systemiske reaktioner (feber, takykardi, kvalme og opkastning, ledsmerter, hududslæt).

Samlet set blev 3 undersøgelsesfremkomne alvorlige bivirkninger (SAE'er) rapporteret hos patienter behandlet med MLM-CAR44.1 T-celler.
I 30 dage efter CAR T-celle infusion, vurderet som dag 0.
Fase I: Fravær af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 3 måneder efter infusion
Tidsramme: 3 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)

Fraværet af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 3 måneder efter infusion vil blive overvåget med DNA PCR for Galv-genet.

RCR-søgning blev udført centralt ved hjælp af en kvantitativ molekylær test (real-time kvantitativ PCR, q-PCR-analyse), der bestemmer fraværet af RCR ved DNA PCR for Galv- og gag-pol-generne på genomisk DNA fra patientens perifere blodlymfocytter. Formålet med denne q-PCR-analyse er at udelukke tilstedeværelsen af ​​RCR, der stammer fra rekombination med PG13-pakningscellesekvenser ved at detektere Galv- og gag-pol-transkripterne i de transducerede celler. Fraværet af Galv- og gag-pol-transkripterne kan udelukke tilstedeværelsen af ​​en RCR, mens dens tilstedeværelse ikke er tilstrækkelig til at indikere tilstedeværelsen af ​​en RCR, og i dette tilfælde er yderligere analyse påkrævet.
3 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fase I: Fravær af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 6 måneder efter infusion
Tidsramme: 6 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)

Fraværet af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil blive overvåget med DNA PCR for Galv-genet.

RCR-søgning blev udført centralt ved hjælp af en kvantitativ molekylær test (real-time kvantitativ PCR, q-PCR-analyse), der bestemmer fraværet af RCR ved DNA PCR for Galv- og gag-pol-generne på genomisk DNA fra patientens perifere blodlymfocytter. Formålet med denne q-PCR-analyse er at udelukke tilstedeværelsen af ​​RCR, der stammer fra rekombination med PG13-pakningscellesekvenser ved at detektere Galv- og gag-pol-transkripterne i de transducerede celler. Fraværet af Galv- og gag-pol-transkripterne kan udelukke tilstedeværelsen af ​​en RCR, mens dens tilstedeværelse ikke er tilstrækkelig til at indikere tilstedeværelsen af ​​en RCR, og i dette tilfælde er yderligere analyse påkrævet
6 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fase I: Fravær af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 12 måneder efter infusion
Tidsramme: 12 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fraværet af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil blive overvåget med DNA PCR for Galv-genet.
12 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fase I: Fravær af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver: 24 måneder efter infusion
Tidsramme: 24 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fraværet af replikationskompetent retrovirus (RCR) i blodprøver vil blive overvåget med DNA PCR for Galv-genet.
24 måneder efter infusion (vurderet som dag 0)
Fase IIa: Hæmatologisk sygdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML.
Tidsramme: 2 måneder efter MLM-CAR44.1 T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Det hæmatologiske sygdomsrespons vil blive klassificeret efter ELN-kriterier.
2 måneder efter MLM-CAR44.1 T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Fase IIa: Hæmatologisk sygdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsramme: 3 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Det hæmatologiske sygdomsrespons vil blive klassificeret i henhold til IMWG-kriterier
3 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Hæmatologisk sygdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i AML
Tidsramme: 1 og 2 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Det hæmatologiske sygdomsrespons vil blive klassificeret med følgende responskriterier: komplet respons (CR), ufuldstændig respons (CRi) og delvis respons (PR) i henhold til ELN-kriterier.
1 og 2 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Fase I: Hæmatologisk sygdomsrespons på MLM-CAR44.1 T-celler i MM
Tidsramme: 1 og 3 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Hæmatologisk sygdomsrespons evalueret på dag 28 efter CART-celle-infusion, som samlet responsrate (ORR), stringent komplet respons (sCR), CR, meget god delvis respons (VGPR) og delvis respons (PR).
1 og 3 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Fase I: Niveauerne af cirkulerende MLM-CAR44.1 T-celler i blodprøver
Tidsramme: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusion, vurderet som dag 0
Niveauerne vil blive evalueret ved flowcytometri og qPCR (in vivo farmakokinetisk profil).
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusion, vurderet som dag 0
Fase I: Procentdelen af ​​patienter, for hvem aktivering af selvmordsgen var nødvendig
Tidsramme: På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusion, vurderet som dag 0
Selvmordsgenaktivering og eliminering af transducerede celler vil blive etableret gennem administration af ganciclovir i tilfælde af cytokin-release syndrome (CRS) og andre MLM-CAR44.1 T-celle-relaterede toksiciteter.
På dag 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 fra infusion, vurderet som dag 0
Fase IIa: Hæmatologisk sygdomsrespons i AML
Tidsramme: 1, 2 og 6 måneder efter MLM-CAR44.1 T-celle-infusion, vurderet som dag 0.
Det hæmatologiske sygdomsrespons vil blive klassificeret med følgende responskriterier: komplet respons (CR), ufuldstændig respons (CRi) og delvis respons (PR) i henhold til ELN-kriterier.
1, 2 og 6 måneder efter MLM-CAR44.1 T-celle-infusion, vurderet som dag 0.
Fase IIa: Hæmatologisk sygdomsrespons i MM
Tidsramme: 1, 2 og 6 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Det hæmatologiske sygdomsrespons vil blive defineret ud fra den overordnede responsrate (ORR): stringent komplet respons (sCR), komplet respons (CR), meget god delvis respons (VGPR) og delvis respons (PR) i henhold til IMWG kriterier
1, 2 og 6 måneder efter T-celle-infusion, vurderet som dag 0
Fase IIa: Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: På datoen for den tidlige studieafslutning
Samlet overlevelse (OS) er defineret som tiden fra datoen for MLM-CAR44.1 T-celle-infusion til datoen for sidste opfølgning eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtræffer først. En patient ud af de 2 behandlede var stadig i live på datoen for den tidlige undersøgelsesafslutning. En patient døde efter EURE-CART-1-celleinfusion på dag 121 på grund af sygdomsprogression.
På datoen for den tidlige studieafslutning

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Eksplorativt resultat af fase IIa: Procentandele af patienter med minimal resterende sygdom
Tidsramme: AML: 2 måneder efter infusion, vurderet som dag 0. MM: 3 måneder efter infusion, vurderet som dag 0
AML: andel af patienter med et molekylært komplet respons (CR); MM: andel af patienter med en molekylær CR.
AML: 2 måneder efter infusion, vurderet som dag 0. MM: 3 måneder efter infusion, vurderet som dag 0

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

AGC Biologics S.p.A.

Samarbejdspartnere

Horizon 2020 - European Commission

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

27. august 2019

Primær færdiggørelse (Faktiske)

18. juni 2021

Studieafslutning (Faktiske)

18. juni 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

5. august 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

19. september 2019

Først opslået (Faktiske)

20. september 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

19. januar 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. december 2021

Sidst verificeret

1. december 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • EURE-CART-1
  • 2018-000813-19 (EudraCT nummer)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut myeloid leukæmi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Italy

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner