Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie CAR T-buněčné terapie u akutní myeloidní leukémie a mnohočetného myelomu

20. prosince 2021 aktualizováno: AGC Biologics S.p.A.

Fáze I-IIa studie k posouzení bezpečnosti a protinádorové aktivity autologních CD44v6 CAR T-buněk u akutní myeloidní leukémie a mnohočetného myelomu exprimujícího CD44v6

Účelem této první studie fáze I-IIa u člověka je vyhodnotit bezpečnost a protinádorovou aktivitu autologních CD44v6 CAR T-buněk u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a mnohočetným myelomem (MM).

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie je plynulá, otevřená, multicentrická klinická studie fáze I/IIa, která kombinuje eskalaci dávky ve fázi I na základě toxicity s expanzí dávky ve fázi IIa na základě protinádorové aktivity. Vzhledem k tomu, že tato klinická studie je „první u člověka“, byl zvolen Bayesian Optimal Interval Design (BOIN), aby se minimalizovala jakákoli rizika expozice novým CD44v6 CAR T-buňkám během eskalace dávky. Populaci studie tvoří pacienti s relabující/refrakterní AML nebo MM exprimující CD44v6.

Zkoumaný léčivý přípravek (MLM-CAR44.1 T-buňky) je specifický pro pacienta, protože se připravuje z lymfocytů pacienta odebraných aferézou lymfocytů. Tyto autologní T-buňky jsou expandovány in vitro ve velkém počtu a geneticky modifikovány tak, aby exprimovaly gen CAR CD44v6ANL a získaly tak protinádorové funkce. Jako bezpečnostní prvek jsou T-buňky MLM-CAR44.1 geneticky modifikovány tak, aby také exprimovaly gen HSV-TK Mut2 (sebevražedný gen), který lze selektivně aktivovat v případě závažné toxicity podáním gancikloviru (GCV), vedoucí ke smrti proliferujících CAR T-buněk.

Cílem této studie je posoudit bezpečnost, protinádorovou aktivitu a proveditelnost imunoterapie CD44v6 CAR T lymfocyty u AML a MM.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

8

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Milan, Itálie
        • IRCCS San Raffaele
      • Roma, Itálie
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
  • Česko
    • Czech Republic
      • Ostrava, Czech Republic, Česko
        • Department of Haematooncology, Fakultni Nemocnice

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 71 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro studii.

  1. Písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

  2. Dospělí a děti:

    1. Dospělí ve věku 18 až 75 (65) let s AML nebo MM.
    2. Děti od 1 do 17 let s AML, pouze ve fázi IIa.

  3. Potvrzená diagnóza AML nebo MM takto:

    1. AML: Primární nebo sekundární AML (jakýkoli podtyp kromě akutní promyelocytární leukémie) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO).
    2. MM s měřitelným onemocněním podle definice Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

  4. Pacienti s relapsem nebo refrakterním onemocněním:

    1. U pacientů s AML musí být nepravděpodobné, že budou mít prospěch z následující cytotoxické chemoterapie:

      • Leukémie refrakterní na alespoň 2 pokusy o indukci.
      • Leukémie v relapsu do 1 roku po kompletní odpovědi (CR) po alespoň 2 pokusech o indukci.
      • Vysoce riziková leukémie u dospělých podle 2017 European LeukemiaNet (ELN) při prvním relapsu po hypomethylačním přípravku nebo cyklu obsahujícím cytarabin v dávce ≥ 1 g/m2 denně (např. FLAG-IDA), kromě FLT3-mutovaného AML.
      • Vysoce riziková leukémie u dětí podle definice Italské asociace dětské hematologie a onkologie (AIEOP).

    2. Pacienti s MM musí mít relaps nebo refrakterní onemocnění po alespoň 4 různých předchozích léčbách ve 3 léčebných liniích nebo 4 léčbách ve 2 léčebných liniích v případě časně relabujících pacientů (relaps za méně než 1,5 roku). Léčba zahrnuje:

      • Inhibitor proteazomu
      • Vysokodávkové alkylační činidlo u pacientů mladších 70 let
      • Imunomodulační lék (IMID)
      • Monoklonální protilátka (tj. monoklonální protilátka proti CD38)
  5. Pozitivní exprese CD44v6 na nádorových buňkách průtokovou cytometrií.
  6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
  7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
  8. Přiměřená funkce orgánů (jaterní, srdeční, plicní).
  9. Zotavení z toxicit klinického důsledku připisovaných předchozí chemoterapii CTCAE v5.0 stupně 1 (tj. určité toxicity, jako je alopecie, nebudou v této kategorii brány v úvahu).
  10. Schopnost dodržovat postupy studie, včetně hospitalizace a protokolem specifikovaného odběru vzorků krve a/nebo kostní dřeně.
  11. Ochota být sledována dlouhodobě, tj. 15leté sledování, jak to vyžadují zdravotnické orgány pro produkty buněčné a genové terapie.
  12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při zařazení a během studie.

Kritéria vyloučení:

Při screeningu: pacienti nesmí splňovat žádné z následujících vylučovacích kritérií, aby byli způsobilí pro studii:

  1. Historie nebo kandidát na alogenní transplantaci kmenových buněk.
  2. Kardiovaskulární, plicní, renální a jaterní funkce, které podle názoru zkoušejícího nepostačují k tomu, aby pacient podstoupil testovanou terapii CAR T-buňkami.
  3. Jakákoli anamnéza nebo podezření na současné autoimunitní poruchy (kromě vitiliga, vyřešené dětské atopické dermatitidy, klinicky kontrolované Gravesovy choroby).
  4. Anamnéza revmatologických poruch vyžadujících specifickou léčbu kdykoli v anamnéze pacienta.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Infuze T-buněk MLM-CAR44.1

FÁZE I: i.v. jednorázová dávka T-buněk MLM-CAR44.1: 0,5 x 10E6/Kg nebo 1 x 10E6/Kg nebo 2 x10E6/Kg podle designu BOIN.

FÁZE IIa: i.v. jedna dávka MLM-CAR44.1 T-buněk odpovídající maximální tolerované dávce (MTD).

Fáze I a IIa Předléčba: lymfodepleční chemoterapie s cyklofosfamidem (500 mg/m2) a fludarabinem (30 mg/m2) denně ode dne -5 do dne -3
Lék: MLM-CAR44.1 T-buňky v den 0 Jedna intravenózní infuze
Lymfodepleční chemoterapie s cyklofosfamidem (500 mg/m2) a fludarabinem (30 mg/m2) denně ode dne -5 do dne -3.
Ostatní jména:
  • CAR-T buňky

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze I: Maximální tolerovaná dávka (MTD) a doporučená dávka fáze IIa T-buněk MLM-CAR44.1 u AML a MM
Časové okno: Do 30 dnů po infuzi CAR T-buněk, hodnoceno jako den 0
MTD stanovena pomocí návrhu BOIN a toxicity omezující dávku (DLT), která se vyskytuje po infuzi CAR T-buněk.
Do 30 dnů po infuzi CAR T-buněk, hodnoceno jako den 0
Fáze I: Celková bezpečnost léčby T-buňkami MLM-CAR44.1
Časové okno: Po dobu 30 dnů po infuzi CAR T-buněk, hodnoceno jako den 0.

Bezpečnost bude hodnocena analýzou typu, frekvence a závažnosti nežádoucích účinků (AE) a sledováním systémových reakcí (horečka, tachykardie, nauzea a zvracení, bolest kloubů, kožní vyrážka).

Celkově byly u pacientů léčených T-buňkami MLM-CAR44.1 hlášeny 3 závažné nežádoucí účinky (SAE) vzniklé ve studii.
Po dobu 30 dnů po infuzi CAR T-buněk, hodnoceno jako den 0.
Fáze I: Absence replikačního kompetentního retroviru (RCR) ve vzorcích krve: 3 měsíce po infuzi
Časové okno: 3 měsíce po infuzi (hodnoceno jako den 0)

Absence replikačně kompetentního retroviru (RCR) ve vzorcích krve: 3 měsíce po infuzi bude sledována DNA PCR pro gen Galv.

Vyhledávání RCR bylo prováděno centrálně pomocí kvantitativního molekulárního testu (kvantitativní PCR v reálném čase, q-PCR analýza) stanovení nepřítomnosti RCR pomocí DNA PCR pro geny Galv a gag-pol na genomové DNA z lymfocytů periferní krve pacienta. Cílem této analýzy q-PCR je vyloučit přítomnost RCR vzniklého rekombinací se sekvencemi pakážovacích buněk PG13 detekcí Galv a gag-pol transkriptů v transdukovaných buňkách. Absence transkriptů Galv a gag-pol může vyloučit přítomnost RCR, zatímco jeho přítomnost není dostatečná k tomu, aby indikovala přítomnost RCR, a v tomto případě je nutná další analýza.
3 měsíce po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Fáze I: Absence replikačního kompetentního retroviru (RCR) ve vzorcích krve: 6 měsíců po infuzi
Časové okno: 6 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)

Nepřítomnost replikačně kompetentního retroviru (RCR) v krevních vzorcích bude monitorována pomocí DNA PCR pro gen Galv.

Vyhledávání RCR bylo prováděno centrálně pomocí kvantitativního molekulárního testu (kvantitativní PCR v reálném čase, q-PCR analýza) stanovení nepřítomnosti RCR pomocí DNA PCR pro geny Galv a gag-pol na genomové DNA z lymfocytů periferní krve pacienta. Cílem této analýzy q-PCR je vyloučit přítomnost RCR vzniklého rekombinací se sekvencemi pakážovacích buněk PG13 detekcí Galv a gag-pol transkriptů v transdukovaných buňkách. Absence přepisů Galv a gag-pol může vyloučit přítomnost RCR, zatímco jeho přítomnost není dostatečná k tomu, aby indikovala přítomnost RCR, a v tomto případě je nutná další analýza.
6 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Fáze I: Absence replikačního kompetentního retroviru (RCR) ve vzorcích krve: 12 měsíců po infuzi
Časové okno: 12 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Nepřítomnost replikačně kompetentního retroviru (RCR) v krevních vzorcích bude monitorována pomocí DNA PCR pro gen Galv.
12 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Fáze I: Absence replikačního kompetentního retroviru (RCR) ve vzorcích krve: 24 měsíců po infuzi
Časové okno: 24 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Nepřítomnost replikačně kompetentního retroviru (RCR) v krevních vzorcích bude monitorována pomocí DNA PCR pro gen Galv.
24 měsíců po infuzi (hodnoceno jako den 0)
Fáze IIa: Hematologická odpověď onemocnění na T-buňky MLM-CAR44.1 u AML.
Časové okno: 2 měsíce po infuzi T-buněk MLM-CAR44.1, hodnoceno jako den 0
Hematologická odpověď onemocnění bude klasifikována podle kritérií ELN.
2 měsíce po infuzi T-buněk MLM-CAR44.1, hodnoceno jako den 0
Fáze IIa: Hematologická odpověď onemocnění na T-buňky MLM-CAR44.1 u MM
Časové okno: 3 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Hematologická odpověď onemocnění bude klasifikována podle kritérií IMWG
3 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze I: Hematologická odpověď onemocnění na T-buňky MLM-CAR44.1 u AML
Časové okno: 1 a 2 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Hematologická odpověď onemocnění bude klasifikována pomocí následujících kritérií odpovědi: kompletní odpověď (CR), neúplná odpověď (CRi) a částečná odpověď (PR) podle kritérií ELN.
1 a 2 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Fáze I: Hematologická odpověď onemocnění na T-buňky MLM-CAR44.1 u MM
Časové okno: 1 a 3 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Hematologická odpověď onemocnění hodnocená 28. den po infuzi CART-buněk jako celková míra odpovědi (ORR), přísná kompletní odpověď (sCR), CR, velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) a částečná odpověď (PR).
1 a 3 měsíce po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Fáze I: Hladiny cirkulujících T-buněk MLM-CAR44.1 ve vzorcích krve
Časové okno: V den 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 od infuze, hodnoceno jako den 0
Hladiny budou hodnoceny průtokovou cytometrií a qPCR (in vivo farmakokinetický profil).
V den 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 od infuze, hodnoceno jako den 0
Fáze I: Procento pacientů, u kterých byla potřeba aktivace sebevražedného genu
Časové okno: V den 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 od infuze, hodnoceno jako den 0
Sebevražedná genová aktivace a eliminace transdukovaných buněk bude zajištěna podáním gancikloviru v případě syndromu uvolnění cytokinů (CRS) a dalších toxicit souvisejících s MLM-CAR44.1 T-buňkami.
V den 7, 14, 21, 28, 60, 90, 180 od infuze, hodnoceno jako den 0
Fáze IIa: Hematologická odpověď na onemocnění u AML
Časové okno: 1, 2 a 6 měsíců po infuzi T-buněk MLM-CAR44.1, hodnoceno jako den 0.
Hematologická odpověď onemocnění bude klasifikována pomocí následujících kritérií odpovědi: kompletní odpověď (CR), neúplná odpověď (CRi) a částečná odpověď (PR) podle kritérií ELN.
1, 2 a 6 měsíců po infuzi T-buněk MLM-CAR44.1, hodnoceno jako den 0.
Fáze IIa: Hematologická odpověď na onemocnění u MM
Časové okno: 1, 2 a 6 měsíců po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Hematologická odpověď onemocnění bude definována na základě celkové míry odpovědi (ORR): přísná kompletní odpověď (sCR), úplná odpověď (CR), velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) a částečná odpověď (PR) podle kritérií IMWG
1, 2 a 6 měsíců po infuzi T-buněk, hodnoceno jako den 0
Fáze IIa: Celkové přežití (OS)
Časové okno: K datu předčasného ukončení studia
Celkové přežití (OS) je definováno jako doba od data infuze T-buněk MLM-CAR44.1 do data poslední kontroly nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Jeden pacient ze 2 léčených byl k datu předčasného ukončení studie stále naživu. Jeden pacient zemřel po infuzi buněk EURE-CART-1 v den 121 na progresi onemocnění.
K datu předčasného ukončení studia

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průzkumný výsledek fáze IIa: Procento pacientů s minimálním reziduálním onemocněním
Časové okno: AML: 2 měsíce po infuzi, hodnoceno jako den 0. MM: 3 měsíce po infuzi, hodnoceno jako den 0
AML: podíl pacientů s molekulární kompletní odpovědí (CR); MM: podíl pacientů s molekulární CR.
AML: 2 měsíce po infuzi, hodnoceno jako den 0. MM: 3 měsíce po infuzi, hodnoceno jako den 0

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

AGC Biologics S.p.A.

Spolupracovníci

Horizon 2020 - European Commission

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Fabio Ciceri, MD, IRCCS San Raffaele

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

27. srpna 2019

Primární dokončení (Aktuální)

18. června 2021

Dokončení studie (Aktuální)

18. června 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

5. srpna 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

19. září 2019

První zveřejněno (Aktuální)

20. září 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

19. ledna 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

20. prosince 2021

Naposledy ověřeno

1. prosince 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • EURE-CART-1
  • 2018-000813-19 (Číslo EudraCT)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Czech Republic

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit