3기 비소세포폐암(NSCLC)의 복합치료
절제 가능한 III기(N2) 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 선행 화학요법 후 선행 PD-L1 차단의 효과를 향상시키기 위한 면역 조절 방사선 요법: 다기관 2상 시험
종격동 림프절(N2)이 침범된 절제 가능한 국소 진행성 NSCLC는 신보강 화학요법에도 불구하고 (전신적) 재발 위험이 높습니다. Neo-adjuvant 면역 요법은 급진적 국소 치료 시 국소 제어를 높이고 미세 전이를 더 잘 해결하는 것을 목표로 하는 유망한 추가 치료 양식입니다. 방사선 요법은 더 나은 항원 제시 및 (전신적) 항종양 면역 반응(전신적 효과)을 위해 종양 항원의 방출 및 국소 면역 미세 환경의 조절을 통해 면역 요법과 상승적으로 작용하는 것으로 생각됩니다.
제안된 SAKK 16/18 시험의 목적은 신 보조 방사선 면역 요법을 결합하여 SAKK 16/14 치료 요법에 면역 조절 방사선 요법을 추가하는 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. "현장 백신접종" 효과에 대한 최적의 방사선 요법에 대한 증거가 부족하기 때문에 세 가지 다른 방사선 요법이 테스트될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
절제 가능한 국소 진행성 폐암의 경우 대부분의 환자가 결국 재발하고 질병으로 사망하기 때문에 보다 효과적인 치료법이 절실히 필요합니다. 원격 전이는 재발의 주요 부위입니다. 따라서 가장 유망한 치료 전략은 향상된 전신 치료를 통해 진단 당시 존재하는 미세 전이를 더 잘 제거하는 것입니다. 이와 관련하여 SAKK 16/14 시험은 시스플라틴/도세탁셀을 사용한 표준 선행 화학 요법에 추가된 수술 전후 항 PD-L1 억제제 더발루맙의 효능을 조사하고 있습니다. 2019년 1분기 현재 적립이 완료되었습니다.
SAKK 16/18 시험의 주요 목표는 SAKK 16/14 치료 요법에 면역 조절 방사선 요법을 신보강 면역 요법과 결합하여 추가하는 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 최적의 면역 조절 방사선 요법에 대한 증거가 부족하기 때문에 3가지 다른 방사선 요법을 테스트하여 효능과 내약성의 차이를 핵심 탐색적 종점으로 조사합니다.
Neoadjuvant 요법은 면역 조절 방사선 요법과 면역 체크포인트 억제제 요법의 조합을 테스트하기 위한 최적의 설정입니다. 1차 종양 및 종격동 림프절의 절제는 초기 시점에서 병리학적 반응 및 결절 다운스테이징을 조사할 수 있게 합니다. 또한, 이 설정은 항종양 면역 반응의 세포 및 분자 메커니즘을 평가하는 광범위한 번역 연구를 허용합니다.
SAKK 16/18은 3개의 방사선 요법 코호트를 대상으로 한 전향적 다기관 2상 시험입니다.
치료는 다음으로 구성됩니다.
- 시스플라틴 및 도세탁셀을 사용한 선행 화학 요법: 21일의 3주기
- Durvalumab을 사용한 선행 면역요법: 1주기
선행 면역 조절 방사선 요법
- 신보강 면역요법과 병행
다음 분할 요법 중 하나에 대한 무작위 할당:
- 20x2 Gy (평일, 4주)
- 5x5Gy(평일, 1주)
- 3x8 Gy(격일, 1주)
수술
o 더발루맙 적용 후 4~6주 사이(방사선 요법과 무관)
- 필요한 경우: 수술 후 방사선 요법(수술 후 3~6주 사이에 시작해야 함)
- 더발루맙을 사용한 보조 면역요법: 28일의 13주기
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Tübingen, 독일, 72076
- Universitatsklinikum Tubingen
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Aarau, 스위스, CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Baden, 스위스, 5404
- Kantonsspital Baden
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Basel, 스위스, 4031
- Universitaetsspital Basel
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Basel, 스위스, 4016
- St. Claraspital Basel
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Bellinzona, 스위스, 6500
- IOSI Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
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Bern, 스위스, 3010
- Inselspital
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Chur, 스위스, CH-7000
- Kantonsspital Graubuenden
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Geneva, 스위스, 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Sankt Gallen, 스위스, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
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Thun, 스위스, 3600
- Regionalspital Thun
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Zurich, 스위스, 8063
- Stadtspital Triemli
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Zurich, 스위스, 8091
- Universitätsspital Zuerich
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 등록 전 및 시험 특정 절차 전에 ICH-GCP 규정에 따른 서면 동의서.
- 조직학적으로(조직학이 가능하지 않은 경우 세포학이 허용됨) 게놈 이상 또는 PD-L1 발현 상태와 상관없이 NSCLC(선암, 편평암, 대세포 암종 또는 달리 명시되지 않은 NSCLC(NOS))가 확인되었습니다.
- 종양 단계 T1-4>7 N2 M0(즉, T1-3 N2 또는 T4 N2 그러나 T4는 크기 > 7cm인 경우에만 허용, 다른 동측 엽의 침입 또는 결절로 인해 허용되지 않음), TNM 분류, 8판, 2016년 12월(부록 2 참조). 종격동 림프절 병기는 프로세스 차트를 따라야 합니다.
- 종양은 신보강 치료 전에 이루어진 다학제 종양 위원회 결정에 따라 절제 가능한 것으로 간주됩니다. 절제 가능은 Rami-Porta에 따라 완전한 절제가 가능한 경우입니다.
- 이전 악성 종양(NSCLC 제외)이 있고 치료 목적으로 치료받은 환자는 해당 악성 종양에 대한 모든 치료가 등록 전 최소 2년 전에 완료되었고 환자가 등록 시 질병의 증거가 없는 경우 자격이 있습니다. 재발 위험이 낮거나 늦게 재발하지 않는 악성 종양의 경우 CI와 상의한 후 2년 미만이 허용됩니다.
- 조영 증강 CT-스캔과 함께 PET/CT로 RECIST v1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병.
- 필수 중개 연구에 종양 조직 이용 가능(포르말린 고정, 가급적 조직학, 조직학이 불가능한 경우 세포학 허용)
- 등록 당시 18-75세
- WHO 실적 상태 0-1
- 적절한 골수 기능: 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 90g/L(수혈 허용)
- 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(길버트병 ≤ 3.0 x ULN 환자 제외), AST 및 ALT ≤ 1.5 x ULN, AP ≤ 2.5 x ULN.
- 적절한 신장 기능: Cockcroft-Gault 공식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분
ESTS 지침에 따른 적절한 폐 기능:
- 폐절제술의 경우: FEV1 및 DLCO ≥80%. 75% 또는 20ml/kg/min 중 하나가 필요한 경우
- 전폐절제술보다 적은 절제의 경우(계산된 범위까지 절제): 운동 테스트 피크 VO2 ≥35% 또는 ≥10ml/kg/min, 예상 수술 후 FEV1 및 DLCO ≥ 30%.
- NYHA 분류에 따른 위험 평가에 기초한 조사자의 결정에 따른 적절한 심장 기능
- 가임 여성은 매우 효과적인 피임법을 사용해야 하며, 임신 또는 수유 중이 아니며 시험 치료 기간 동안 및 연구용 약물의 마지막 투여 후 90일까지 임신하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 임신 가능성이 있는 모든 여성은 등록 전 7일 이내에 실시한 음성 임신 테스트가 필요합니다.
- 남성은 시험 치료 기간 동안 그리고 연구용 약물의 마지막 투여 후 90일까지 정자를 기증하거나 아이를 낳지 않기로 동의합니다.
제외 기준:
- 원격 전이 또는 N3 질병의 존재. CT나 MRI로 뇌전이를 배제해야 합니다.
- 크기 >7cm 이외의 다른 이유로 인한 상구 종양(Pancoast 종양) 또는 T4.
- NSCLC에 대한 이전 치료
- 더발루맙을 포함한 면역 체크포인트 억제제를 사용한 이전 치료
- 가슴에 대한 이전 방사선 요법(폐 및 종격동에 대한 최소 선량의 접선 방향 유방 방사선 조사 및 국부 피부 병변의 표재 기립 전압 또는 전자 조사 제외)
- 다른 실험 약물 및/또는 다른 임상 시험 등록과의 병용 또는 최근(등록 후 30일 이내) 치료.
- 다른 항암제 또는 방사선 요법의 병용.
- 중증 또는 조절되지 않는 심혈관 질환(울혈성 심부전 NYHA III 또는 IV) 불안정 협심증, 지난 3개월 이내에 심근경색 병력, 약물이 필요한 심각한 부정맥(심방세동 또는 발작성 심실상성 빈맥 제외), 조절되지 않는 고혈압.
- 기존 말초 신경병증(> 1등급)
- 체중 30kg 미만
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활동성 만성 C형 간염 또는 B형 간염 바이러스 감염 또는 정맥(iv) 항균 치료가 필요한 조절되지 않는 활동성 전신 감염의 알려진 병력.
- 동종이계 장기 이식의 알려진 이력
- 활동성 자가면역질환 또는 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 증후군 또는 임상적으로 심각한 자가면역질환의 문서화된 병력. 예외: 백반증, 해결된 소아 천식/아토피, 호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증, 쇼그렌 증후군
- 활동성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염)
- 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 또는 용량 등가 코르티코스테로이드를 초과하지 않아야 함) 및 화학요법을 위한 전처치를 제외하고 등록 전 28일 이내에 면역억제 약물의 병용 또는 사전 사용
- 승인된 제품 정보에 따라 시험약과 함께 사용하는 것이 금기인 병용약물.
- 시험 약물(시스플라틴 및 도세탁셀, 더발루맙) 또는 모든 부형제에 대해 알려진 과민성
- 연구자의 판단에 따라 계획된 병기, 치료 및 후속 조치를 방해하거나 환자 순응도에 영향을 미치거나 환자를 치료 관련 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 기타 심각한 근본적인 의학적, 정신과적, 심리적, 가족적 또는 지리적 상태 .
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 3개의 RT 코호트가 포함된 Durvalumab
환자는 최소화 방법을 사용하여 세 가지 방사선 요법(A군: 매일 20 x 2 Gy, B군: 매일 5 x 5 Gy, C군: 3 x 8 Gy q2d)에 1:1:1 비율로 할당됩니다. T 분류(T1-2 대 T3-4) 계층화 요인에 따라 할당의 예측 가능성을 줄이기 위해 임의 구성 요소(80% 할당 확률)를 사용합니다.
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면역 요법
코호트 A: 매일 20 x 2 Gy 코호트 B: 매일 매주 5 x 5 Gy 코호트 C: 3 x 8 Gy q2d와 함께 원발성 종양에 대한 면역 조절 방사선 요법
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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12개월에 사건 없는 생존(EFS)
기간: 생후 12개월
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EFS는 등록부터 다음 중 먼저 발생하는 이벤트 중 하나까지의 시간으로 정의됩니다.
민감도 분석으로서 일차 평가변수는 다음 이벤트 정의에 따라 계산됩니다.
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생후 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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사건 없는 생존(EFS)
기간: 등록일로부터 진행성 질환, 재발, 두 번째 종양 또는 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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EFS는 등록부터 다음 중 먼저 발생하는 이벤트 중 하나까지의 시간으로 정의됩니다.
민감도 분석으로서 일차 평가변수는 다음 이벤트 정의에 따라 계산됩니다.
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등록일로부터 진행성 질환, 재발, 두 번째 종양 또는 사망 중 먼저 발생하는 날짜까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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R0 절제 후 무재발 생존율(RFS)
기간: 수술일로부터 국소질환의 재발, 전이의 출현 또는 사망 중 먼저 발생하는 날까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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R0 절제 후 RFS는 수술부터 다음 사건 중 하나가 발생할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
이 끝점은 R0 절제술을 받은 환자에 대해서만 계산됩니다. |
수술일로부터 국소질환의 재발, 전이의 출현 또는 사망 중 먼저 발생하는 날까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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전체 생존(OS)
기간: 등록일로부터 사유에 관계없이 사망한 날까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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OS는 등록부터 어떤 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의됩니다.
이벤트를 경험하지 않은 환자는 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 검열됩니다.
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등록일로부터 사유에 관계없이 사망한 날까지, 등록 후 최대 20년까지 평가
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신보강 화학요법 후 객관적 반응(OR)
기간: 신보강 화학요법 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 9주 후로 추정)
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신보조 화학요법 후의 OR은 신보조 화학요법 종료 후 첫 번째 평가에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)으로 정의됩니다. 반응은 RECIST 1.1 기준에 따라 평가됩니다. 신보조 화학요법 종료 후 다음 시험 치료 시작 전에 반응 평가가 없는 환자는 평가할 수 없는 반응(NE)이 있는 것으로 간주되며 이 종말점에 대한 실패로 간주됩니다. |
신보강 화학요법 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 9주 후로 추정)
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또는 신보강 면역방사선요법 후
기간: 신보강 면역방사선요법 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 13주 후로 추정)
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신보강 면역방사선요법 후의 OR은 신보강 면역방사선요법 종료 후 첫 번째 평가에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)으로 정의됩니다. 반응은 RECIST 1.1 기준에 따라 평가됩니다. 신보강 면역방사선요법 종료 후 다음 시험 치료 시작 전 반응 평가가 없는 환자는 평가할 수 없는 반응(NE)이 있는 것으로 간주되며 이 종말점에 대한 실패로 간주됩니다. |
신보강 면역방사선요법 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 13주 후로 추정)
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병리학적 완전 반응(pCR)
기간: 수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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pCR은 수술 후 원발 병변 및 종격동 림프절 부분에 중요한 종양 세포의 증거가 없는 완전한 종양 퇴행으로 정의됩니다. 절제되지 않은 환자는 이 종말점에 대해 고려되지 않습니다. 중앙 병리학의 결과가 사용됩니다. |
수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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국소 주요 병리학적 반응(MPR)
기간: 수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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국소 주요 병리학적 반응(MPR)은 림프절에 존재하는 종양 세포의 존재 또는 범위/생존 가능성을 고려하지 않고 원발 병변 부분에 생명 종양 세포가 10% 이하로 존재하는 것으로 정의됩니다.
절제되지 않은 환자는 이 종말점에 대해 고려되지 않습니다.
중앙 병리학의 결과가 사용됩니다.
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수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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전반적인 주요 병리학적 반응(oMPR)
기간: 수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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전반적인 주요 병리학적 반응(oMPR)은 수술 후 국소 현미경 질환을 나타내는 원발 병변 및/또는 종격동 림프절 부분에 활력 종양 세포가 10% 이하로 존재하는 것으로 정의됩니다. 절제되지 않은 환자는 입원하지 않습니다. 이 끝점에 대한 고려 사항입니다.
중앙 병리학의 결과가 사용됩니다.
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수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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YpN2 미만으로 노드 다운스테이징
기간: 수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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<ypN2로 결절 하향 단계는 수술 후 TNM 암 병기 결정 시스템에 따라 환자의 남은 결절 상태가 N2(N0/1) 미만인 경우로 정의됩니다. 절제되지 않은 환자는 이 종말점에 대해 고려되지 않습니다. |
수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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완전한 절제
기간: 수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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완전 절제는 다음 기준을 모두 충족하는 것으로 정의됩니다.
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수술 후 종양 평가 날짜(기준일로부터 약 15주 후로 추정)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Sacha Rothschild, MD, Universitätsspital Basel
간행물 및 유용한 링크
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