Leczenie multimodalne w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) w III stopniu zaawansowania
Radioterapia immunomodulacyjna w celu wzmocnienia efektów neoadiuwantowej blokady PD-L1 po chemioterapii neoadiuwantowej u pacjentów z resekcyjnym stadium III (N2) niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC): wieloośrodkowe badanie fazy II
Resekcyjny, miejscowo zaawansowany NSCLC z zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia (N2) wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu (układowego) pomimo chemioterapii neoadiuwantowej. Immunoterapia neoadjuwantowa jest obiecującą dodatkową metodą leczenia, mającą na celu zwiększenie kontroli miejscowej i lepsze zwalczanie mikroprzerzutów w czasie radykalnego leczenia miejscowego. Uważa się, że radioterapia działa synergistycznie z immunoterapią poprzez uwalnianie antygenów nowotworowych i modulację lokalnego mikrośrodowiska odpornościowego na rzecz lepszej prezentacji antygenu i (ogólnoustrojowej) przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej (efekt abskopalny).
Celem proponowanego badania SAKK 16/18 jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa dodania radioterapii immunomodulującej do schematu leczenia SAKK 16/14 poprzez połączenie neoadiuwantowej radioimmunoterapii. Ze względu na brak dowodów na optymalny schemat radioterapii dla efektu „szczepionki in situ”, przetestowane zostaną trzy różne schematy radioterapii.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
W resekcyjnym, miejscowo zaawansowanym raku płuca istnieje pilna potrzeba skuteczniejszej terapii, ponieważ u większości pacjentów ostatecznie nastąpi nawrót choroby i śmierć. Głównym miejscem wznowy są przerzuty odległe. Dlatego najbardziej obiecującą strategią leczenia jest lepsze wyeliminowanie mikroprzerzutów obecnych w momencie rozpoznania poprzez udoskonalenie leczenia systemowego. W związku z tym w badaniu SAKK 16/14 ocenia się skuteczność inhibitora anty-PD-L1 durwalumabu przed i po operacji dodanego do standardowej chemioterapii neoadiuwantowej cisplatyną/docetakselem. Właśnie zakończyła naliczanie na pierwszy kwartał 2019 r.
Głównym celem badania SAKK 16/18 jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa dodania radioterapii immunomodulującej do schematu leczenia SAKK 16/14 poprzez połączenie jej z immunoterapią neoadiuwantową. Ze względu na brak dowodów na optymalny schemat radioterapii immunomodulacyjnej testujemy 3 różne schematy radioterapii, aby zbadać różnice w skuteczności i tolerancji jako kluczowy eksploracyjny punkt końcowy.
Terapia neoadjuwantowa jest optymalnym ustawieniem do testowania kombinacji radioterapii modulującej układ odpornościowy i terapii inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego. Resekcja guza pierwotnego i węzłów chłonnych śródpiersia pozwoli na zbadanie patologicznych odpowiedzi i obniżenia stopnia zaawansowania węzłów chłonnych we wczesnym punkcie czasowym. Co więcej, to ustawienie pozwala na szeroko zakrojone badania translacyjne oceniające komórkowe i molekularne mechanizmy przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.
SAKK 16/18 to prospektywne, wieloośrodkowe badanie II fazy z udziałem 3 kohort radioterapii.
Kuracja polega na
- Chemioterapia neoadjuwantowa z użyciem cisplatyny i docetakselu: 3 cykle po 21 dni
- Neoadiuwantowa immunoterapia durwalumabem: 1 cykl
Neoadiuwantowa radioterapia immunomodulacyjna
- Równolegle z immunoterapią neoadjuwantową
Losowe przypisanie do jednego z następujących schematów frakcjonowania:
- 20x2 Gy (codziennie, 4 tygodnie)
- 5x5 Gy (codziennie, 1 tydzień)
- 3x8 Gy (co drugi dzień, 1 tydzień)
Chirurgia
o Między 4 a 6 tygodniem po zastosowaniu durwalumabu (niezależnie od schematu radioterapii)
- Jeśli jest to wskazane: Radioterapia pooperacyjna (powinna rozpocząć się między 3 a 6 tygodniem po operacji)
- Adiuwantowa immunoterapia durwalumabem: 13 cykli po 28 dni
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Tübingen, Niemcy, 72076
- Universitatsklinikum Tubingen
-
-
-
-
-
Aarau, Szwajcaria, CH-5001
- Kantonsspital Aarau
-
Baden, Szwajcaria, 5404
- Kantonsspital Baden
-
Basel, Szwajcaria, 4031
- Universitaetsspital Basel
-
Basel, Szwajcaria, 4016
- St. Claraspital Basel
-
Bellinzona, Szwajcaria, 6500
- IOSI Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
-
Bern, Szwajcaria, 3010
- Inselspital
-
Chur, Szwajcaria, CH-7000
- Kantonsspital Graubuenden
-
Geneva, Szwajcaria, 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
-
Sankt Gallen, Szwajcaria, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
-
Thun, Szwajcaria, 3600
- Regionalspital Thun
-
Zurich, Szwajcaria, 8063
- Stadtspital Triemli
-
Zurich, Szwajcaria, 8091
- Universitätsspital Zuerich
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pisemna świadoma zgoda zgodnie z przepisami ICH-GCP przed rejestracją i przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania.
- Histologicznie (cytologia jest akceptowana, jeśli histologia nie jest możliwa) potwierdzony NSCLC (gruczolak, płaskonabłonkowy, wielkokomórkowy rak lub NSCLC nieokreślony inaczej (NOS)) niezależnie od aberracji genomowych lub statusu ekspresji PD-L1.
- Stopień zaawansowania nowotworu T1-4>7 N2 M0 (tj. T1-3 N2 lub T4 N2, ale T4 dozwolone tylko, jeśli ze względu na rozmiar > 7 cm, niedozwolone, jeśli z powodu naciekania lub guzka w innym płacie po tej samej stronie), zgodnie z klasyfikacją TNM, wydanie 8, grudzień 2016 r. (patrz Załącznik 2). Stopień zaawansowania węzłów chłonnych śródpiersia musi być zgodny z diagramem procesu.
- Guz jest uznawany za nadający się do resekcji na podstawie decyzji interdyscyplinarnej rady onkologicznej podjętej przed leczeniem neoadjuwantowym. Resekcja jest wtedy, gdy można przeprowadzić całkowitą resekcję zgodnie z Rami-Porta
- Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym (z wyjątkiem NSCLC) leczeni z zamiarem wyleczenia kwalifikują się, jeśli całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma dowodów na chorobę w momencie rejestracji. Krótszy niż 2 lata jest dopuszczalny w przypadku nowotworów o niskim ryzyku nawrotu i/lub braku późnej wznowy, po konsultacji z CI.
- Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 za pomocą PET/CT z tomografią komputerową wzmocnioną kontrastem.
- Tkanka nowotworowa jest dostępna do obowiązkowych badań translacyjnych (utrwalona w formalinie; najlepiej histologia, dozwolona jest cytologia, jeśli histologia nie jest możliwa)
- Wiek 18-75 lat w momencie rejestracji
- Stan sprawności WHO 0-1
- Właściwa czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l (przetaczanie dozwolone)
- Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x GGN), AspAT i AlAT ≤ 1,5 x GGN, AP ≤ 2,5 x GGN.
- Prawidłowa czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta
Prawidłowa czynność płuc w oparciu o wytyczne ETS:
- Do pneumonektomii: FEV1 i DLCO ≥80%. Jeśli potrzebne jest jedno z 75% lub 20 ml/kg/min
- W przypadku resekcji mniejszej niż pneumonektomia (resekcja do obliczonego zakresu): szczytowe VO2 w teście wysiłkowym ≥35% lub ≥10 ml/kg/min, z przewidywaną pooperacyjną FEV1 i DLCO ≥ 30%.
- Odpowiednia czynność serca zgodnie z decyzją badacza na podstawie oceny ryzyka zgodnie z klasyfikacją NYHA
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, nie są w ciąży ani nie karmią piersią oraz zobowiązują się nie zajść w ciążę podczas leczenia próbnego i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego wykonanego w ciągu 7 dni przed rejestracją.
- Mężczyźni zgadzają się nie oddawać nasienia ani nie spłodzić dziecka podczas leczenia próbnego i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
Kryteria wyłączenia:
- Obecność jakichkolwiek odległych przerzutów lub choroby N3. Przerzuty do mózgu należy wykluczyć za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
- Guzy bruzdy górnej (guzy Pancoasta) lub T4 z jakiegokolwiek innego powodu niż rozmiar > 7 cm.
- Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie NSCLC
- Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym durwalumabem
- Przebyta radioterapia klatki piersiowej (z wyjątkiem stycznego napromieniania piersi z minimalną dawką na płuca i śródpiersie oraz powierzchownego napromieniania ortowoltowego lub elektronowego miejscowych zmian skórnych)
- Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 30 dni od rejestracji) leczenie jakimkolwiek innym eksperymentalnym lekiem i/lub udział w innym badaniu klinicznym.
- Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii.
- Ciężka lub niekontrolowana choroba układu krążenia (zastoinowa niewydolność serca NYHA III lub IV), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich trzech miesięcy, poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
- Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa (> stopień 1)
- Masa ciała poniżej 30 kg
- Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne przewlekłe zapalenie wątroby typu C lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego (iv) leczenia przeciwbakteryjnego.
- Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów
- Czynna choroba autoimmunologiczna lub zespół wymagający leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana historia klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej. Wyjątki: bielactwo, ustąpiona astma/atopia dziecięca, niedoczynność tarczycy stabilna po hormonalnej terapii zastępczej, zespół Sjögrena
- Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
- Jednoczesne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed rejestracją, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki kortykosteroidu oraz premedykacji przed chemioterapią
- Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z zatwierdzonymi informacjami o produkcie.
- Znana nadwrażliwość na badane leki (cisplatyna i docetaksel, durwalumab) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- Wszelkie inne poważne schorzenia medyczne, psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne, które w ocenie badacza mogą zakłócać planowany stopień zaawansowania, leczenie i obserwację, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem .
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Durwalumab z 3 kohortami RT
Pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1:1:1 do trzech schematów radioterapii (Ramię A: 20 x 2 Gy co tydzień, Ramię B: 5 x 5 Gy co tydzień i Ramię C: 3 x 8 Gy co 2 dni) przy użyciu metody minimalizacji z elementem losowym (80% prawdopodobieństwo alokacji) w celu zmniejszenia przewidywalności alokacji zgodnie z następującym współczynnikiem stratyfikacji: Klasyfikacja T (T1-2 vs T3-4).
|
Immunoterapia
Radioterapia immunomodulująca guza pierwotnego, z Kohortą A: 20 x 2 Gy tygodniowo na dobę Kohortą B: 5 x 5 Gy tygodniowo na dobę Kohortą C: 3 x 8 Gy co 2 dni
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez zdarzeń (EFS) po 12 miesiącach
Ramy czasowe: w wieku 12 miesięcy
|
EFS definiuje się jako czas od rejestracji do jednego z poniższych zdarzeń, w zależności od tego, które z nich nastąpi wcześniej:
W ramach analizy wrażliwości pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie również obliczony zgodnie z następującą definicją zdarzenia:
|
w wieku 12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez zdarzeń (EFS)
Ramy czasowe: Od daty rejestracji do daty progresji choroby, nawrotu, drugiego guza lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 20 lat po rejestracji
|
EFS definiuje się jako czas od rejestracji do jednego z poniższych zdarzeń, w zależności od tego, które z nich nastąpi wcześniej:
W ramach analizy wrażliwości pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie również obliczony zgodnie z następującą definicją zdarzenia:
|
Od daty rejestracji do daty progresji choroby, nawrotu, drugiego guza lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 20 lat po rejestracji
|
|
Przeżycie bez nawrotów (RFS) po resekcji R0
Ramy czasowe: Od daty operacji do daty nawrotu choroby lokoregionalnej, pojawienia się przerzutów lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 20 lat po rejestracji
|
RFS po resekcji R0 definiuje się jako czas od operacji do wystąpienia jednego z następujących zdarzeń, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej:
Ten punkt końcowy zostanie obliczony tylko dla pacjentów z resekcją R0. |
Od daty operacji do daty nawrotu choroby lokoregionalnej, pojawienia się przerzutów lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniane do 20 lat po rejestracji
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od daty rejestracji do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, ocenianej do 20 lat po rejestracji
|
OS definiuje się jako czas od rejestracji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
Pacjenci, u których nie wystąpiło zdarzenie, zostaną ocenzurowani w ostatniej dacie, o której wiadomo, że żyli.
|
Od daty rejestracji do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, ocenianej do 20 lat po rejestracji
|
|
Obiektywna odpowiedź (OR) po chemioterapii neoadjuwantowej
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po chemioterapii neoadjuwantowej, szacunkowo po około 9 tygodniach od wartości wyjściowych
|
LUB po chemioterapii neoadjuwantowej definiuje się jako odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) przy pierwszej ocenie po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej. Odpowiedź zostanie oceniona zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Pacjenci, u których nie przeprowadzono oceny odpowiedzi po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej i przed rozpoczęciem kolejnego leczenia próbnego, jeśli takie nastąpi, zostaną uznani za pacjentów, u których odpowiedź nie podlega ocenie (NE) i zostaną uznani za pacjentów, którzy nie osiągnęli tego punktu końcowego. |
W dniu oceny guza po chemioterapii neoadjuwantowej, szacunkowo po około 9 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
LUB po neoadiuwantowej immunoradioterapii
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po neoadiuwantowej immunoradioterapii, szacunkowo po około 13 tygodniach od wartości wyjściowych
|
LUB po neoadjuwantowej immunoradioterapii definiuje się jako odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową odpowiedź (PR) przy pierwszej ocenie po zakończeniu immunoradioterapii neoadjuwantowej. Odpowiedź zostanie oceniona zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Pacjenci, u których nie przeprowadzono oceny odpowiedzi po zakończeniu neoadjuwantowej immunoradioterapii przed rozpoczęciem kolejnego leczenia próbnego, jeśli takie nastąpi, zostaną uznani za pacjentów z odpowiedzią niepoddającą się ocenie (NE) i zostaną uznani za pacjentów, którzy nie osiągnęli tego punktu końcowego. |
W dniu oceny guza po neoadiuwantowej immunoradioterapii, szacunkowo po około 13 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
Całkowita odpowiedź patologiczna (pCR)
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
pCR definiuje się jako całkowitą regresję nowotworu bez cech obecności żywych komórek nowotworowych w skrawkach zmiany pierwotnej i węzłach chłonnych śródpiersia po operacji. Pacjenci, którzy nie zostali poddani resekcji, nie będą brani pod uwagę w tym punkcie końcowym. Wykorzystane zostaną wyniki z Central Pathology. |
W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
Lokalna Poważna odpowiedź patologiczna (MPR)
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
Lokalną większą odpowiedź patologiczną (MPR) definiuje się jako obecność 10% lub mniej żywych komórek nowotworowych w skrawkach zmiany pierwotnej – bez uwzględnienia obecności lub zasięgu/żywotności komórek nowotworowych w prezentowanych węzłach chłonnych.
Pacjenci, którzy nie zostali poddani resekcji, nie będą brani pod uwagę w tym punkcie końcowym.
Wykorzystane zostaną wyniki z Central Pathology.
|
W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
Ogółem Poważna odpowiedź patologiczna (oMPR)
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
Ogółem Poważną odpowiedź patologiczną (oMPR) definiuje się jako obecność 10% lub mniej żywych komórek nowotworowych w skrawkach zmiany pierwotnej i/lub węzłach chłonnych śródpiersia, u których po zabiegu chirurgicznym występuje ogniskowa choroba mikroskopowa. Pacjenci, którzy nie zostali poddani resekcji, nie będą uwzględniani uwagę na ten punkt końcowy.
Wykorzystane zostaną wyniki z Central Pathology.
|
W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
Obniżenie stopnia węzłowego do < ypN2
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
Obniżenie stopnia zaawansowania węzłów chłonnych do < ypN2 definiuje się jako przypadek, w którym po operacji stan pozostałych węzłów u pacjentów według skali zaawansowania nowotworu TNM jest mniejszy niż N2 (N0/1). Pacjenci, którzy nie zostali poddani resekcji, nie będą brani pod uwagę w tym punkcie końcowym. |
W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
|
Całkowita resekcja
Ramy czasowe: W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
Całkowitą resekcję definiuje się jako spełnienie wszystkich poniższych kryteriów, zgodnie z:
|
W dniu oceny guza po operacji, szacunkowo po około 15 tygodniach od wartości wyjściowych
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Krzesło do nauki: Sacha Rothschild, MD, Universitätsspital Basel
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- SAKK 16/18
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .