건선성 관절염 윤활막_(TIGERS) 연구에서 TNF 및 IL23 차단제 유전자 발현 비율 (TIGERS)
건선성 관절염 윤활막에서 TNF 및 IL23 차단제 유전자 발현 비율
연구 개요
상세 설명
연구 개요 1.1 이론적 근거 건선성 관절염(PsA)은 기능 장애, 삶의 질 저하, 동반 질환 및 사망률 증가로 이어지는 만성 염증성 질환입니다. 다행스럽게도 질병 메커니즘에 대한 향상된 지식은 이 질병에 대한 효과적인 표적 치료법의 빠른 개발을 촉진했습니다. PsA는 임상적으로 이질적인 질병입니다. 임상 징후, 질병 활동, 질병 중증도 및 골부착부/윤활막 분자 패턴 사이의 연결은 아직 이해되지 않았습니다. 또한 다양한 분자 또는 사이토카인을 표적으로 하는 많은 치료법이 현재 이용 가능하지만 임상의는 환자 계층화를 개선하는 신뢰할 수 있는 마커의 부족으로 인해 여전히 치료법 선택에 어려움을 겪고 있습니다. 현재 프로젝트에서 우리는 기존의 합성 질환 변형 항류마티스 약물(csDMARD)에 저항성인 PsA 환자의 활막염에서 상향 또는 하향 조절된 전 세계 분자 프로파일을 전후로 비교하기 위해 해당 분야의 전문 지식을 활용하고자 합니다. 치료에 대한 반응과 관련된 분자 마커를 식별하기 위한 표적 치료의 투여. 이를 통해 우리는 정밀 의학을 향해 더 나아갈 수 있습니다.
1.2 연구 목적 우리는 csDMARD 내성, 생물학적 무경험 PsA 환자의 활막 생검에서 ustekinumab(IL-12/IL-23/p40 차단제) 및 guselkumab(IL-23/p19 차단제)의 전반적인 전사 효과를 평가하려고 합니다. , 치료 시작 전과 치료 시작 후 24주에 획득했습니다. 병행하여 아달리무맙(광범위하게 사용되는 TNFα 차단제) 투여 전후에 윤활막 생검을 실시하여 서로 다른 약물에 의해 영향을 받는 서로 다른 분자 경로를 평가합니다. 제공하기 위해 이 프로젝트는 Affymetrix 플랫폼(GeneChip HGU133 Plus2.0 칩)의 사용을 기반으로 합니다. 우리와 다른 사람들은 과거에 질병 활동 및 치료에 대한 반응과 관련된 활막 경로를 식별하는 데 있어 이 분석적 접근 방식의 힘을 충분히 입증했습니다(진단 및 치료진단 상용 키트의 개발로 이어짐). 그러나 연구 전반에 걸쳐 수집된 자료는 샘플에 대해 보다 탐색적인 단일 세포 RNASeq 절차를 수행할 수 있는 독특한 기회가 될 것이며, 따라서 잠재적으로 특정 세포 집단에서 치료의 분자 효과를 풀 수 있습니다. 건선성 관절염에 대한 이러한 치료법의 활액막 효과를 확인하는 것은 염증 부위에서 약물의 작용 방식을 이해하는 것뿐만 아니라 치료에 대한 좋은 반응과 관련된 분자 패턴을 확인하는 데에도 한 걸음 더 나아갈 것입니다. 다른 바이오마커 연구와 비교하여 우리 접근 방식의 주요 장점은 약물의 세포 표적 측면에서 더 먼 위치인 말초 혈액이 아닌 활막 물질을 그 자체로 사용한다는 것입니다. 이 프로젝트는 활막 생검의 분자 프로파일링 분야와 생물학적 작용제에 대한 반응 평가 분야에서 우리의 풍부한 경험을 활용합니다. 중개 접근 방식의 성공의 핵심은 임상, 생물학적 및 이미징 기술 패널을 사용하여 질병 활동 및 치료에 대한 반응에 대한 잘 검증된 임상 평가와 신뢰할 수 있는 분자 기술을 연결하는 것입니다.
1.3 연구 설계 관련 약물로 치료를 받고 있는 임상적으로 활성인 말초 PsA를 가진 피험자에 대한 이중 센터, 24주 공개 라벨 무작위 연구. 윤활막 생검은 다른 약물로 치료하기 24주 전과 후에 환자로부터 얻을 것입니다.
1.4 연구 모집단 DMARD 내성, CASPAR 기준에 따라 하나 이상의 관절(작거나 큰 관절)이 붓고 대상 약물 중 하나로 치료를 받을 계획인 건선성 관절염 진단을 받은 생물학적 순진한 환자. 총 36명의 환자가 포함될 것입니다. 환자는 다음 사이에 1:1:1로 무작위 배정됩니다. 그룹 1(n=12): 베이스라인(0주차), 4주 후(4주차) 및 매 12주마다 우스테키누맙 45mg(또는 > 100kg 환자의 경우 90mg) 피하 투여 24주까지(즉, W0, W4 및 W16). 그룹 2(n=12): 0주 및 4주에 구셀쿠맙 100mg을 피하 투여(환자의 체중에 관계없이)한 후 24주까지 매 8주마다 유지 용량(즉, W0, W4, W12 및 W20). 그룹 3(n=12): 아달리무맙 40mg(환자의 체중에 관계없이), 베이스라인부터 시작하여 24주차까지(즉, 0주차, 2주차, 4주차, 6주차, 8주차, 10주차, 12주차, 14주차까지 격주로 피하 투여) , W16, W18, W20 및 W22).
1.5 활막 생검 절차 활막 생검은 작은 관절(손목, MCP, PIP) 또는 큰 관절(팔꿈치, 무릎, 발목)에 대한 초음파 유도 생검(USGB) 또는 큰 관절에 대한 바늘 관절경 절차(NAP)에 의해 수확됩니다. 무릎과 같은.
대규모 관절 침범의 경우, 동일한 관절이 W0 및 W24에서 생검될 것입니다. 우리의 경험을 바탕으로 큰 관절에서 붓지 않았더라도 절차를 반복하는 것은 NAP에 의해 쉽게 달성됩니다.
작은 관절 침범의 경우, 생검할 관절의 선택은 초음파(US) 검사를 기반으로 합니다. 그레이 스케일/파워 도플러 점수가 2점 이상인 US 평가(아래 부록의 US 점수 데이터 참조)는 절차 후 단계적 활막 조직의 양과 활막 조직에서 추출된 RNA의 품질을 증가시킵니다.
W0에서 생검된 작은 관절이 임상적으로 영향을 받지 않았거나 낮은 미국 그레이 스케일/파워 도플러 점수가 W24만큼 낮은 경우, 임상적으로 영향을 받은 경우 또 다른 작은 관절이 생검을 위해 고려됩니다. 그러나 W24에서는 데이터 분석에서 편향이나 너무 많은 이질성을 피하기 위해 동일한 관절에서 절차를 수행하는 것이 좋습니다.
기준선(0주차) 및 24주차 방문 주위에 15일 이하의 기간이 허용됩니다.
1.6 주요 연구 매개변수/엔드포인트
기본 끝점:
- csDMARDs에도 불구하고 활성 질환이 있는 PsA 환자의 활막 생검(전체 및 단일 세포)에서 우스테키누맙, 구셀쿠맙 대 TNF-차단에 의해 표적화된 분자 경로의 식별은 치료 시작 전 및 24주 후에 획득되었습니다.
보조 끝점:
- DAS-44 또는 ACR20/50/70 반응 기준을 사용하여 W24에서 임상 반응.
- 베이스라인에서 분자 신호를 24주차에 관찰된 임상 반응과 연관시킴으로써 PsA에서 우스테키누맙, 구셀쿠맙 및 항-TNF알파 요법에 대한 반응과 관련된 후보 윤활 마커/경로의 식별.
- 활막에서 항-IL23, 항-IL23/12 및 항-TNF에 의해 유도된 분자 변화와 치료에 대한 반응에 대한 정보를 제공하는 핵심 또는 비핵심(임상, 생물학적, 이미징) 변수 사이의 연관성에 대한 복합 분석.
1.7 질병 활성도의 임상 평가 질병 활성도는 스크리닝, 기준선(0주), 6주, 12주, 18주 및 24주에 평가됩니다. 치료에 대한 반응은 관절, 골부착부 및 피부 질환 활동의 검증된 임상 측정과 전반적인 건강 평가 설문지를 사용하여 동시에 평가됩니다.
1.8 실험실 분석 생화학적 분석은 각 방문(0주차, 6주차, 12주차, 18주차, 24주차)에서 수행됩니다. 여기에는 C 반응성 단백질, 간 효소(GOT, GPT, GGT, Alk. 포스파타아제), 신장 기능(요소, 크레아티닌, 사구체 여과), 헤모그램, 혈당, 지질 프로필(총 콜레스테롤, LDL, HDL, 트리글리세리드).
HLA-B27 및 바이러스 감염(B형 및 C형 간염, HIV) 상태는 스크리닝 또는 베이스라인, 피부 PPD 테스트 또는 혈액 quantiferon-TB GOLD 테스트에서 확인됩니다.
추가 분석을 위해 혈액 샘플(혈청, 혈장, EDTA, PaxGene 튜브 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 분석)도 채취하거나 보관합니다. 두 부위 모두) (최소 4개 생검 조각/개체) 재료에서 RNA를 추출하고(최소 4개 조각) 고밀도 올리고뉴클레오티드 발견 마이크로어레이(Genechip U133 Plus 2.0 슬라이드)의 혼성화에 사용합니다. 클러스터링 및 통계 분석은 우스테키누맙, 구셀쿠맙 및 TNF-차단의 투여에 의해 규제되는 전사물을 확인하고 이들 약물 중 하나에 대한 반응과 관련된 전사물을 확인하기 위해 Genespring® 소프트웨어를 사용하여 수행될 것입니다. 동일한 패밀리에 속하는 잠재적인 유전자 그룹을 식별하기 위해 웹 기반 GO 및 KEGG 경로 마이닝 도구가 사용될 것입니다.
단일 세포 RNA 시퀀싱(두 사이트 모두에 대해 UZGhent 사이트 팀에서 수행)(2~4개의 생검) 확보된 생검이 충분한 경우 UZG 팀에서 단일 세포 분석을 수행합니다. 단일 세포 RNA 시퀀싱은 세포 이질성을 분석하고 조직을 세포 유형 및/또는 세포 상태로 분해하는 필수 도구로 등장하여 새로운 발견을 위한 막대한 잠재력을 제공합니다. 단일 세포 transcriptomic atlas는 복잡한 세포 사건을 밝히고 생물학적 시스템에 대한 이해를 심화시키는 전례 없는 해상도를 제공합니다.
조직학/면역조직화학(CUSL 사이트에서 2~4회 생검 실시) 충분한 조직이 있는 경우 샘플의 일부(2회 생검)를 병리학적 검사 및 표준 면역조직화학(CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68)에 사용 및 CD138 면역염색). transcriptomic 결과를 확인하기 위해 또는 미리 설정된 질문(Th1, Th17 특정 마커)을 기반으로 추가 염색이 수행됩니다.
1.10 이미징
- 흉부 X-레이 검사와 관련된 일반 권장 사항에 따라 스크리닝(또는 기준선) 3개월 이전에 얻은 흉부 X-레이 결과가 아닌 한 스크리닝 시 국소적으로 후방-전방 흉부 X-레이를 얻습니다. 생물 제제 사용.
활동성 TB 감염 환자를 제외하기 위해 조사자 또는 지정인이 흉부 X-레이를 검토합니다.
환자가 결핵에 걸리거나 잠복 결핵이 재활성화될 위험이 높은 경우 조사관은 결핵 환자를 모니터링하기 위한 현지 지침을 따라야 합니다.
• 초음파: 임상 평가와 병행하여 기준선(0주차), 6주차, 12주차 및 24주차에서 근골격계 초음파(US)를 수행하여 관절 및 골부착에 특히 중점을 두고 질병 활성도를 평가합니다.
• 자기 공명 영상: 전신 자기 공명 영상(WBMRI) 평가는 치료 시작 전과 치료 시작 후 24주 두 시점에서 질병 활동의 추가 평가 도구로 수행됩니다. MRI에 대한 금기 사항이 있는 환자(예: 심박 조율기, 동맥류 클립, 인공 심장 판막, 귀 이식, 금속 파편, 눈, 피부 또는 신체의 이물질 또는 심한 밀실 공포증)는 이 절차를 수행하지 않습니다. 부종과 침식. 이미지는 로컬에서 분석됩니다. 스캔 판독은 로컬에서 수행됩니다.
1.11 연구 기간 연구 기간: 3년
• 상영 시작: 2019년 12월
• 추정 첫 환자 포함(FPI): 2020년 1월
• 예상 마지막 환자 포함(LPI): 2023년 1월
• 예상 마지막 환자 마지막 방문(LPLV): 2023년 6월
• 연구 종료: 2023년 9월
- 간행물 요약: 2023년 12월
- 최종 보고서: 2023년 10월
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Brussels, 벨기에, 1200
- Adrien NZEUSSEU TOUKAP
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East Flanders
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Gent, East Flanders, 벨기에
- Dirk ELEWAUT
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 환자는 조사자를 이해하고 의사소통할 수 있어야 하며 연구의 요구 사항을 준수해야 하며 연구 평가를 수행하기 전에 서면으로 서명하고 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다.
18세 이상의 남성 또는 비임신, 비수유 여성 환자. 무작위화 전에, 가임 여성은 임상 연구에 참여하는 피험자에 대한 피임법 사용에 관한 현지 규정(예: 경구, 주사 또는 이식된 호르몬 피임법의 확립된 사용)과 일치하는 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 배란 억제와 관련됨; 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치; 남성 파트너 불임술(정관 절제된 파트너는 해당 대상의 유일한 파트너여야 함); 진정한 금욕(피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우).
가임 여성은 무작위화 전에 기준선에서 음성 혈청(β-인간 융모성 성선 자극 호르몬[β-hCG])을 가져야 합니다. 여성은 연구 도중 및 연구 물질의 마지막 용량을 받은 후 3개월 동안 보조 생식을 목적으로 난자 세포를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
참고: 연구 시작 후 가임 가능성이 변하는 경우(예: 이성애가 활동적이지 않은 여성이 활동적이 되고 초경 전 여성이 초경을 경험하는 경우) 해당 여성은 위에서 설명한 대로 매우 효과적인 피임 방법을 시작해야 합니다.
가임 여성과 성적으로 활발하고 정관 절제술을 받지 않은 남성은 장벽 피임 방법(예: 살정제 거품/젤/필름/크림/좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(횡격막)이 있는 파트너) 사용에 동의해야 합니다. 또는 자궁 경부/볼트 캡) 살정제 거품/젤/필름/크림/좌약 포함, 모든 남성도 연구 기간 동안 및 연구 물질의 마지막 용량을 받은 후 3개월 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.
피임 방법은 환자 파일에 명확하게 기록됩니다.
- 3개월 이상의 csDMARD 요법 및 4주 이상의 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 요법에도 불구하고 6개월 이상 CASPAR 기준에 따른 활성 PsA가 있는 환자.
- 0주차에 윤활막 생검을 수행할 수 있는 능력이 있는 스크리닝 또는 기준선(csDMARD 요법에도 불구하고)에서 최소 1개의 부은 관절.
- 새로 기록된 잠복성 결핵 환자는 적절한 치료를 시작할 자격이 있습니다.
- MTX 또는 SSZ 병용은 연구 시작 ≥3개월 전에 시작하고 ≥4주 동안 안정적인 용량(MTX의 경우 ≤25mg/주 및 SSZ의 경우 ≤3g/일)으로 허용되는 경우 허용됩니다.
- MTX 환자는 무작위 배정 전에 안정적인 엽산 보충을 받아야 합니다.
- NSAID와 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 이하)의 병용은 최소 2주 동안 안정적일 경우 허용됩니다.
- 허용되는 병용 약물은 24주까지 안정적으로 유지되어야 합니다.
- 환자는 이전에 어떤 생물학적 제제도 투여받은 적이 없어야 합니다.
- MTX 또는 설파살라진(SSZ) 이외의 DMARD는 중단되어야 합니다. MTX 이외의 DMARD는 시험 참여 전 또는 참여 중 4주 이내에 허용되지 않습니다. 세척 기간을 고려해야 합니다. (레플루노마이드의 경우 8주).
- 활액 조직을 얻기 위해 적어도 하나의 관절(작거나 큰)을 생검해야 합니다. 작은 관절은 도플러에서 US 그레이 스케일 점수 > 2를 가져야 합니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 이 연구에 포함될 자격이 없습니다.
- (영향을 받은 무릎 또는 발목 관절에서) 관절 교체 또는 항응고제와 같은 바늘 관절경 검사에 대한 금기.
- 기준선으로부터 4주 이내 또는 연구 약물의 5반감기 기간 중 더 긴 기간 내에 모든 연구 약물 및/또는 장치의 사용.
다음과 같은 조건/상황:
- 1차 평가변수에 대해 평가할 수 없는 상태/동반 질병이 있는 환자
- 특정 프로토콜 요구 사항을 충족할 수 없음(예: 채혈)
- 환자는 임상시험계획서 수행에 직접적으로 관여하는 조사자 또는 하위 조사자, 연구 조교, 약사, 연구 코디네이터, 기타 직원 또는 그의 친척입니다.
- 비협조적이거나 환자가 잠재적으로 연구 절차를 따르지 않게 만들 수 있는 모든 상태
- 관절내 주사에 의한 모든 요법(예: 코르티코스테로이드) 베이스라인 전 4주 이내.
- 베이스라인 전 2주 이내에 모든 근육내 코르티코스테로이드 주사.
- 생물학적 제제를 사용한 사전 치료.
- 활동성 결핵(TB) 병력.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 우스테키누맙
그룹 1(n=12): 베이스라인(0주차), 4주 후(4주차) 및 24주까지 12주마다(즉,
W0, W4 및 W16).
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약물 치료 24주 전과 후에 윤활막 생검에서 얻은 전체/단일 세포 유전자 발현 프로파일.
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실험적: 구셀쿠맙
그룹 2(n=12): 0주 및 4주에 구셀쿠맙 100mg을 피하 투여(환자의 체중에 관계없이)한 후 24주까지 매 8주마다 유지 용량(즉,
W0, W4, W12 및 W20).
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약물 치료 24주 전과 후에 윤활막 생검에서 얻은 전체/단일 세포 유전자 발현 프로파일.
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활성 비교기: 아달리무맙
그룹 3(n=12): 아달리무맙 40mg(환자의 체중에 관계없이), 베이스라인부터 시작하여 24주차까지(즉, 0주차, 2주차, 4주차, 6주차, 8주차, 10주차, 12주차, 14주차까지 격주로 피하 투여) , W16, W18, W20 및 W22).
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약물 치료 24주 전과 후에 윤활막 생검에서 얻은 전체/단일 세포 유전자 발현 프로파일.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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윤활막에서 상향 조절 또는 하향 조절된 유전자와 관련된 분자 변화의 정량적 측정.
기간: 24주
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연구의 1차 종점은 3가지 약물의 비교 효능이 아니라 이들이 윤활막에서 유도하는 비교 분자 변화입니다. 분석의 첫 번째 세트에서 기준선과 W24 사이의 (전역 및 단일 세포) 유전자 발현 프로파일의 배수 변화의 크기를 각 그룹에서 분석할 것입니다. 더 높은 값은 유전자 발현의 상향 조절 또는 하향 조절의 높은 강도에 해당합니다. |
24주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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분자 변화의 크기(유전자의 상향 조절 또는 하향 조절)와 임상적 변화(종종 관절의 개선 또는 악화 횟수) 사이의 비교.
기간: 24주
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부은 관절 수(0~66)를 평가합니다.
낮은 점수는 개선(관해 또는 낮은 질병 활성도)에 해당하고 증가된 값은 임상 상태 악화(높은 질병 활성도)에 해당합니다.
관절 수의 값은 유전자 발현 프로필의 상향 조절 또는 하향 조절의 크기와 비교됩니다.
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24주
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분자 변화의 크기(유전자의 상향 조절 또는 하향 조절)와 초음파 영상 변화(미국) 간의 비교.
기간: 24주
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윤활막염(활액막의 염증)은 US에서 그레이 스케일(GS)(0~3) 및 파워 도플러(PD)(0~3)로 점수를 매깁니다.
0은 염증이 없는 상태, 3은 염증이 많은 상태를 나타냅니다.
GS 및 PD의 미국 변화는 유전자 발현 프로파일의 상향 조절 또는 하향 조절의 크기와 비교될 것입니다.
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24주
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MRI(Magnetic Resonance Imaging)에서 분자 변화(유전자의 상향 조절 또는 하향 조절)와 영상 변화의 크기 비교.
기간: 24주
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활액막염 또는 골수 부종(염증과 관련된 골두의 물)에 대한 MRI 평가는 이진법(염증이 없는 경우 0, 염증이 있는 경우 1)입니다.
MRI 변화는 유전자 발현 프로파일에서 상향 조절 또는 하향 조절의 크기와 비교될 것입니다.
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24주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Adrien NZEUSSEU TOUKAP, MD, Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain
- 수석 연구원: Dirk ELEWAUT, MD, PhD, University Hospital, Ghent
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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키워드
기타 연구 ID 번호
- P1200_32 (TIGERS)
- 2017-003249-18 (EudraCT 번호)
- FAGG/R&D/SEJ/sej (기타 식별자: FAMHP)
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