乾癬性関節炎滑膜_（TIGERS）研究におけるTNFおよびIL23遮断薬遺伝子発現比 (TIGERS)

研究の概要 1.1 根拠 乾癬性関節炎 (PsA) は慢性炎症性疾患であり、機能障害、生活の質の低下、併存疾患、および死亡率の増加につながります。 幸いなことに、病気のメカニズムに関する知識が向上したことで、この病気に対する効果的な標的療法が急速に開発されました。 PsA は臨床的に異質な疾患です。 臨床症状、疾患の活動性、疾患の重症度、および上皮/滑膜の分子パターンの間の関係は、まだ理解されていません。 さらに、さまざまな分子やサイトカインを標的とする多くの治療法が現在利用可能ですが、患者の層別化を改善する信頼できるマーカーがないため、臨床医は依然として治療法の選択に困難に直面しています。 現在のプロジェクトでは、この分野での専門知識を活用して、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬 (csDMARDs) に耐性のある PsA 患者の滑膜炎でアップレギュレートまたはダウンレギュレートされた全体的な分子プロファイルを前後で比較したいと考えています。治療への反応に関連する分子マーカーを特定するための標的療法の投与。 これにより、プレシジョン メディシンへとさらに進むことができるかもしれません。

1.2 研究の目的 我々は、csDMARD 抵抗性で生物学的未経験の PsA 患者からの滑膜生検におけるウステキヌマブ (IL-12/IL-23/p40 遮断薬) およびグセルクマブ (IL-23/p19 遮断薬) の全体的なトランスクリプトーム効果を評価することを意図している、治療開始前および治療開始後24週間で得られた。 並行して、アダリムマブ（広く使用されている TNFα 遮断薬）の開始前と開始後に滑膜生検を行い、さまざまな薬物の影響を受けるさまざまな分子経路を評価します。 提供するために、このプロジェクトは Affymetrix プラットフォーム (GeneChip HGU133 Plus2.0 チップ) の使用に基づいています。 私たちと他の人々は、過去の疾患活動性と治療への反応に関連する滑膜経路を特定する際に、この分析的アプローチの力を十分に実証しました（診断およびセラノスティック商用キットの開発につながりました）。 ただし、研究全体で収集された材料は、サンプルに対してより探索的な単一細胞 RNASeq 手順を実行するユニークな機会となり、それによって特定の細胞集団における治療の分子効果を解明する可能性があります。 乾癬性関節炎におけるこれらの治療の滑膜効果の特定は、炎症部位での薬物の作用機序の理解だけでなく、治療への良好な反応に関連する分子パターンの特定においても一歩前進するでしょう。 他のバイオマーカー研究と比較した私たちのアプローチの主な利点は、薬物の細胞標的に関してより離れた場所である末梢血ではなく、滑膜材料をそのまま使用することです。 このプロジェクトは、滑膜生検の分子プロファイリング、および生物学的因子に対する反応の評価の分野における当社の豊富な経験を活用しています。 私たちの翻訳的アプローチの成功の鍵は、信頼できる分子技術と、臨床的、生物学的および画像技術のパネルを使用した、疾患活動性および治療への反応の十分に検証された臨床評価との関連付けです。

1.3 研究デザイン 臨床的に活性な末梢性 PsA を有し、関連する薬剤による治療を受けている被験者を対象とした、二重施設、24 週間の非盲検無作為化研究。 滑膜生検は、さまざまな薬物による24週間の治療の前後に患者から取得されます。

1.4 対象となる薬物のいずれかによる治療を受けることを計画している、少なくとも 1 つの腫れた関節 (小関節または大関節) を伴う CASPAR 基準に従って乾癬性関節炎と診断された DMARD 耐性の生物学的ナイーブ患者の研究集団。 合計で、36 人の患者が含まれます。 患者は 1:1:1 で無作為化されます: グループ 1 (n=12): ベースライン (W0)、4 週間後 (W4)、および 12 週間ごとに、ウステキヌマブ 45 mg (または 100 kg を超える患者の場合は 90 mg) を皮下投与24週目まで（つまり W0、W4、および W16)。 グループ 2 (n=12): 0 週目と 4 週目にグセルクマブ 100 mg を皮下投与 (患者の体重に関係なく)、続いて 8 週ごとに 24 週目まで維持用量 (すなわち、 W0、W4、W12 および W20)。 グループ 3 (n=12): アダリムマブ 40 mg (患者の体重に関係なく)、ベースラインから開始して 24 週目まで隔週で皮下投与 (すなわち、W0、W2、W4、W6、W8、W10、W12、W14 、W16、W18、W20、W22)。

1.5 滑膜生検手順 滑膜生検は、小さな関節 (手首、MCP、PIP) または大きな関節 (肘、膝、足首) の場合は超音波ガイド下生検 (USGB)、または大きな関節の場合は針関節鏡検査 (NAP) によって採取されます。膝など。

関節病変が大きい場合は、同じ関節を W0 と W24 で生検します。 私たちの経験に基づいて、たとえそれが腫れていなくても、大きな関節で手順を繰り返すことは、NAPによって容易に達成されます.

小さな関節病変の場合、生検する関節の選択は超音波 (US) 検査に基づいて行われます。 グレー スケール/パワー ドップラーでスコアが 2 を超える US 評価 (以下の付録の US スコアに関するデータを参照) は、処置後の段階的な滑膜組織の量と、滑膜組織から抽出される RNA の品質を向上させます。

W0 で生検された小関節が臨床的に影響を受けていない場合、および/または US グレー スケール/パワー ドップラー スコアが W24 まで低い場合、臨床的に影響を受けている場合は、別の小関節の生検が考慮されます。 ただし、W24 では、データの分析における偏りや過度の不均一性を避けるために、手順は同じ関節で行うことが望ましいでしょう。

ベースライン (W0) および W24 訪問の前後に 15 日以内のウィンドウが許可されます。

1.6 主な研究パラメータ/エンドポイント

主要エンドポイント:

• 治療開始前および治療開始後 24 週間に得られた、csDMARDs にもかかわらず活動性疾患を有する PsA 患者からの滑膜生検 (全細胞および単一細胞) におけるウステキヌマブ、グセルクマブ対 TNF 遮断によって標的化された分子経路の同定。

二次エンドポイント:

- DAS-44 または ACR20/50/70 応答基準を使用した、W24 での臨床応答。

-ベースラインでの分子シグナルを24週目に観察された臨床反応と相関させることにより、PsAにおけるウステキヌマブ、グセルクマブ、および抗TNFα療法への反応に関連する候補滑膜マーカー/経路の同定。

- 抗 IL23、抗 IL23/12、および抗 TNF によって誘導される滑膜中の分子変化と、治療に対する反応に関する情報を提供するコアまたは非コア (臨床、生物学、画像) 変数との関連の複合分析。

1.7 疾患活動性の臨床評価 疾患活動性は、スクリーニング、ベースライン (0 週)、6 週、12 週、18 週、および 24 週に評価されます。 治療への反応は、関節、付着部、皮膚疾患の活動性とグローバルな健康評価アンケートの検証済みの臨床測定を使用して同時に評価されます。

1.8 実験室分析 生化学的分析は、各来院時に実施されます (W0、W6、W12、W18、W24)。 これには、C反応性タンパク質、肝臓酵素（GOT、GPT、GGT、Alk. ホスファターゼ）、腎機能（尿素、クレアチニン、糸球体濾過）、ヘモグラム、血糖、脂質プロファイル（総コレステロール、LDL、HDL、トリグリセリド）。

HLA-B27およびウイルス感染（B型およびC型肝炎、HIV）の状態は、スクリーニングまたはベースラインでチェックされ、皮膚PPDテストまたは血液クォンティフェロン-TB GOLDテストもチェックされます。

血液サンプル (血清、血漿、EDTA、PaxGene チューブ 末梢血単核細胞 (PBMC) 分析) も採取され、さらなる分析のために保存されます。 1.9 滑膜組織分析両方のサイトで) (少なくとも 4 つの生検断片/個人) RNA が材料 (少なくとも 4 個) から抽出され、高密度オリゴヌクレオチド スポット マイクロ アレイ (Genechip U133 Plus 2.0 スライド) のハイブリダイゼーションに使用されます。 ウステキヌマブ、グセルクマブ、および TNF 遮断薬の投与によって調節される転写産物を特定し、これらの薬物のいずれかに対する応答に関連する転写産物を特定するために、Genespring® ソフトウェアを使用してクラスタリングおよび統計分析を実行します。 Web ベースの GO および KEGG 経路マイニング ツールを使用して、同じファミリーに属する潜在的な遺伝子グループを特定します。

単一細胞 RNA シーケンス (両方のサイトで UZGhent サイト チームによって実行されます) (2 ～ 4 個の生検) 十分な数の生検が得られた場合、単一細胞分析は UZG チームによって実行されます。 単一細胞 RNA シーケンスは、細胞の不均一性を分析し、組織を細胞タイプおよび/または細胞状態に分解するために不可欠なツールとして浮上しており、de novo 発見の大きな可能性を提供します。 単一細胞のトランスクリプトーム アトラスは、これまでにない解像度を提供して、複雑な細胞イベントを明らかにし、生物学的システムの理解を深めます。

組織学/免疫組織化学 (2 ～ 4 回の生検が CUSL サイトによって行われます) 十分な組織がある場合、サンプルの一部 (2 回の生検) は病理学的検査および標準的な免疫組織化学 (CD3、CD4、CD8、CD15、CD20、CD68) に使用されます。および CD138 免疫染色)。 トランスクリプトームの結果を確認するために、または事前に確立された質問 (Th1、Th17 固有のマーカー) に基づいて、追加の染色が実行されます。

1.10 イメージング

• 胸部 X 線 胸部 X 線の前後像は、スクリーニング時にローカルで取得されます。生物製剤の使用。

胸部X線は、活動性結核感染患者を除外するために、治験責任医師または被指名人によって審査されます。

治験責任医師は、患者が結核に罹患するリスクまたは潜在性結核の再活性化のリスクが高い場合、患者の結核をモニタリングするための地域のガイドラインに従う必要があります。

• 超音波: 臨床評価と並行して、ベースライン (W0)、W6、W12、および W24 で筋骨格超音波検査 (US) を実施し、特に関節および付着部に焦点を当てて疾患活動性を評価します。

• 磁気共鳴画像法: 全身磁気共鳴画像法 (WBMRI) 評価は、疾患活動性の追加の評価ツールとして、治療開始前と治療開始後 24 週間の 2 つの時点で実施されます。 -MRIに禁忌のある患者（例： ペースメーカー、動脈瘤クリップ、人工心臓弁、耳のインプラント、金属の破片、目の中の異物、皮膚や体、または重度の閉所恐怖症) は、この手順は実行されません MRI スキャンは、炎症、骨髄の測定に適したルーチンのスキャン技術を使用して取得されます浮腫および浸食。 画像はローカルで分析されます。 スキャンの読み取りはローカルで実行されます。

1.11 研究期間 研究期間: 3 年

• 上映期間開始: 2019 年 12 月

• 推定最初の患者登録 (FPI): 2020 年 1 月

• 推定最後の患者登録 (LPI): 2023 年 1 月

• 推定最終患者最終来院 (LPLV): 2023 年 6 月

• 試験終了: 2023 年 9 月

• 出版概要: 2023 年 12 月
• 最終報告: 2023 年 10 月