TNF- en IL23-blokkerende middelen Genexpressieverhoudingen in de psoriatische artritis synovium_(TIGERS) studie (TIGERS)

ONDERZOEKSSYNOPSIS 1.1 Achtergrond Arthritis psoriatica (PsA) is een chronische ontstekingsziekte die leidt tot functiestoornissen, verminderde kwaliteit van leven, comorbiditeit en verhoogde mortaliteit. Gelukkig katalyseerde verbeterde kennis over ziektemechanismen de snelle ontwikkeling van effectieve gerichte therapieën voor deze ziekte. PsA is een klinisch heterogene ziekte. Verbindingen tussen klinische manifestaties, ziekteactiviteit, ernst van de ziekte en entheseale/synoviale moleculaire patronen worden nog steeds niet begrepen. Bovendien, hoewel er nu veel behandelingen beschikbaar zijn die gericht zijn op verschillende moleculen of cytokines, ondervinden clinici nog steeds moeilijkheden bij de keuze van de behandeling, vanwege het gebrek aan betrouwbare markers die de stratificatie van patiënten verbeteren. In dit project willen we profiteren van onze expertise in het veld om globale moleculaire profielen opwaarts of neerwaarts gereguleerd bij synovitis te vergelijken van patiënten met PsA die resistent zijn tegen conventionele synthetische ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (csDMARD's), voor en na toediening van gerichte therapieën, om moleculaire markers te identificeren die verband houden met respons op therapie. Dit kan ons in staat stellen om verder te gaan in de richting van precisiegeneeskunde.

1.2 Doel van de studie We zijn van plan om globale transcriptomische effecten van ustekinumab (IL-12/IL-23/p40-blokker) en guselkumab (IL-23/p19-blokker) te evalueren in synoviale biopsieën van csDMARD-resistente, biologisch-naïeve patiënten met PsA , verkregen vóór en 24 weken na aanvang van de therapie. Tegelijkertijd zullen synoviale biopsieën worden verkregen voor en na de start van adalimumab (een veelgebruikte TNFα-blokker) om de verschillende moleculaire routes die door de verschillende geneesmiddelen worden beïnvloed, te evalueren. Om te kunnen leveren, zal dit project gebaseerd zijn op het gebruik van een Affymetrix-platform (GeneChip HGU133 Plus2.0-chips). Wij en anderen hebben in het verleden ruimschoots de kracht van deze analytische benadering aangetoond bij het identificeren van synoviale routes die verband houden met ziekteactiviteit en respons op therapie (resulterend in de ontwikkeling van een diagnostische en therapeutische commerciële kit). Het materiaal dat tijdens het onderzoek is verzameld, zal echter een unieke kans zijn om een ​​meer verkennende eencellige RNASeq-procedure uit te voeren op onze monsters, waardoor mogelijk de moleculaire effecten van therapieën in specifieke celpopulaties worden ontrafeld. Identificatie van de synoviale effecten van die behandelingen bij artritis psoriatica zal een stap voorwaarts zijn in het begrijpen van niet alleen het werkingsmechanisme van het medicijn op de plaats van ontsteking, maar ook in het identificeren van moleculaire patronen die verband houden met een goede respons op therapie. Het belangrijkste voordeel van onze aanpak in vergelijking met andere biomarkerstudies, is dat we synoviaal materiaal als zodanig gebruiken, en niet perifeer bloed, wat een meer afgelegen locatie is in termen van cellulaire doelen van het medicijn. Dit project maakt gebruik van onze sterke ervaring op het gebied van moleculaire profilering van synoviale biopsieën en evaluatie van reacties op biologische agentia. De sleutel tot het succes van onze translationele benadering is de associatie van betrouwbare moleculaire technieken met een goed gevalideerde klinische evaluatie van ziekteactiviteit en respons op therapie, met behulp van een panel van klinische, biologische en beeldvormende technieken.

1.3 Onderzoeksopzet Duaal centrum, 24 weken durend open-label gerandomiseerd onderzoek bij proefpersonen met klinisch actieve perifere PsA die behandeld worden met de relevante geneesmiddelen. Synoviale biopsieën zullen worden verkregen van patiënten voor en na 24 weken behandeling met de verschillende geneesmiddelen.

1.4 Studiepopulatie DMARD-resistente, biologisch naïeve patiënten met een diagnose van artritis psoriatica volgens de CASPAR-criteria met ten minste één gezwollen gewricht (klein of groot gewricht) die van plan zijn een behandeling met een van de beoogde geneesmiddelen te ondergaan. In totaal zullen 36 patiënten worden geïncludeerd. Patiënten worden 1:1:1 gerandomiseerd tussen: Groep 1 (n=12): ustekinumab 45 mg (of 90 mg voor patiënten > 100 kg) subcutaan bij baseline (W0), 4 weken later (W4) en elke 12 weken tot week 24 (d.w.z. W0, W4 en W16). Groep 2 (n=12): guselkumab 100 mg subcutaan (ongeacht het gewicht van de patiënt) in week 0 en 4, gevolgd door een onderhoudsdosis elke 8 weken tot en met week 24 (d.w.z. W0, W4, W12 en W20). Groep 3 (n=12): adalimumab 40 mg (ongeacht het gewicht van de patiënt), subcutaan om de week, vanaf de basislijn tot week 24 (d.w.z. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14 , W16, W18, W20 en W22).

1.5 Synoviale biopsieprocedure Synoviale biopsieën worden geoogst door middel van echogeleide biopsie (USGB) voor kleine gewrichten (pols, MCP, PIP) of grote gewrichten (elleboog, knie, enkel) of door middel van een naald-artroscopieprocedure (NAP) voor grote gewrichten zoals de knie.

In het geval van een grote gewrichtsaandoening, zal hetzelfde gewricht worden gebiopteerd bij W0 en W24. Op basis van onze ervaring wordt het herhalen van de procedure in een groot gewricht, zelfs als het niet gezwollen is, gemakkelijk bereikt door NAP.

In het geval van een kleine gewrichtsaandoening, zal de keuze van het gewricht voor biopsie gebaseerd zijn op echografisch (US) onderzoek. Een US-beoordeling met een score van meer dan 2 op Gray Scale/Power Doppler (zie gegevens over US-scores hieronder in bijlagen) verhoogt de hoeveelheid afbreekbaar synoviaal weefsel na de procedure en de kwaliteit van het RNA dat uit het synoviaal weefsel wordt geëxtraheerd.

Als het biopt van het kleine gewricht bij W0 niet klinisch is aangetast en/of lage US Gray Scale/Power Doppler-scores heeft die lager zijn dan W24, zal een ander klein gewricht worden overwogen voor de biopsie als het klinisch is aangetast. Bij W24 wordt de procedure echter bij voorkeur in hetzelfde gewricht uitgevoerd om vertekening of te veel heterogeniteit in de analyses van de gegevens te voorkomen.

Rond de nulmeting (W0) en het W24-bezoek is een periode van maximaal 15 dagen toegestaan.

1.6 Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten

Primaire eindpunten:

• identificatie van moleculaire routes die het doelwit zijn van ustekinumab, guselkumab versus TNF-blokkade in synoviale biopsieën (totale en enkele cellen) van PsA-patiënten met actieve ziekte ondanks een csDMARD's, verkregen vóór en 24 weken na aanvang van de therapie.

Secundaire eindpunten:

- klinische respons bij W24, door gebruik te maken van DAS-44 of ACR20/50/70 responscriteria.

- identificatie van kandidaat synoviale markers/routes geassocieerd met respons op ustekinumab-, guselkumab- en anti-TNFalpha-therapie bij PsA door moleculaire signalen bij baseline te correleren met de klinische respons waargenomen in week 24.

- samengestelde analyses van de associatie tussen moleculaire veranderingen geïnduceerd door anti-IL23, anti-IL23/12 en anti-TNF in het synovium, en kern- of niet-kernvariabelen (klinisch, biologisch, beeldvormend) die informatie geven over respons op therapie.

1.7 Klinische beoordeling van ziekteactiviteit Ziekteactiviteit wordt geëvalueerd bij screening, baseline (week 0), week 6, week 12, week 18 en week 24. De respons op de therapie zal tegelijkertijd worden geëvalueerd met behulp van gevalideerde klinische metingen van gewrichts-, enthese- en huidziekteactiviteit en wereldwijde vragenlijsten voor gezondheidsbeoordeling.

1.8 Laboratoriumanalyses Biochemische analyses worden uitgevoerd bij elk bezoek (W0, W6, W12, W18, W24). Dit omvat C-reactief proteïne, leverenzymen (GOT, GPT, GGT, Alk. Fosfatase), nierfunctie (ureum, creatinine, glomerulaire filtratie), hemogram, glycemie, lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL, HDL, triglyceriden).

De status van HLA-B27 en virale infectie (hepatitis B en C, HIV) wordt gecontroleerd bij de screening of baseline, evenals de PPD-huidtest of de bloedkwantiferon-TB GOLD-test.

Bloedmonsters (serum, plasma, EDTA, PaxGene-buisjes Analyse van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC)) zullen ook worden genomen en/of bewaard voor verdere analyse 1.9 Synoviale weefselanalyses Affymetrix Platform (zal worden uitgevoerd door UCL_SSS/IREC/RUMA en CUSL voor beide sites) (minstens 4 biopsiefragmenten/individu) RNA zal uit het materiaal worden geëxtraheerd (minstens 4 stukjes) en gebruikt voor hybridisatie van microarrays met oligonucleotide-spotted met hoge dichtheid (Genechip U133 Plus 2.0-objectglaasjes). Clustering en statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van Genespring®-software om transcripten te identificeren die worden gereguleerd door de toediening van ustekinumab, guselkumab en TNF-blokkade, en om transcripten te identificeren die verband houden met de respons op een van deze geneesmiddelen. Web-based GO en KEGG pathways mining tools zullen worden gebruikt om potentiële groepen genen te identificeren die tot dezelfde familie behoren.

Single-cell RNA sequencing (wordt uitgevoerd door UZGent Site team voor beide sites) (2 tot 4 biopten) Indien er voldoende biopten verkregen zijn, zullen single cell analyses uitgevoerd worden door het UZG-team. Single-cell RNA-sequencing is naar voren gekomen als een onmisbaar hulpmiddel om de cellulaire heterogeniteit te ontleden en weefsels te ontbinden in celtypen en/of celtoestanden, wat een enorm potentieel biedt voor de novo ontdekking. Eencellige transcriptomische atlassen bieden een ongekende resolutie om complexe cellulaire gebeurtenissen te onthullen en ons begrip van biologische systemen te verdiepen.

Histologie / Immunohistochemie (2 tot 4 biopsieën worden uitgevoerd door CUSL Site) Als er voldoende weefsel is, wordt een deel van de monsters (2 biopsieën) gebruikt voor pathologische onderzoeken en standaard immunohistochemie (CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68 en CD138-immunokleuringen). Er zullen aanvullende kleuringen worden uitgevoerd om de transcriptomische resultaten te bevestigen, of op basis van vooraf vastgestelde vragen (Th1, Th17-specifieke markers).

1.10 Beeldvorming

• X-thorax Bij de screening wordt plaatselijk een thoraxfoto van posterior-anterieure weergave gemaakt, tenzij resultaten van een thoraxfoto die niet meer dan 3 maanden voorafgaand aan de screening (of baseline) is verkregen volgens de algemene aanbevelingen met betrekking tot de gebruik van biologische middelen.

De thoraxfoto wordt beoordeeld door de onderzoeker of aangewezen persoon om patiënten met een actieve tbc-infectie uit te sluiten.

Onderzoekers moeten de lokale richtlijnen volgen voor het controleren van patiënten op tbc als een patiënt een hoog risico loopt om tbc te krijgen of latente tbc te reactiveren

• Echografie: Parallel aan de klinische beoordeling zal musculoskeletale echografie (US) worden uitgevoerd bij aanvang (W0), W6, W12 en W24 om de ziekteactiviteit te evalueren, met een specifieke focus op gewrichten en enthesen.

• Magnetische resonantiebeeldvorming: evaluatie van magnetische resonantiebeeldvorming van het hele lichaam (WBMRI) zal worden uitgevoerd op twee tijdstippen, voorafgaand aan de start van de therapie en 24 weken na aanvang van de behandeling, als een aanvullend beoordelingsinstrument voor ziekteactiviteit. Patiënten met enige contra-indicatie voor MRI (bijv. pacemakers, aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen, oorimplantaten, metalen fragmenten, vreemde voorwerpen in de ogen, huid of lichaam of ernstige claustrofobie) wordt deze procedure niet uitgevoerd MRI-scans worden verkregen met behulp van routinematige scantechnieken die geschikt zijn voor het meten van ontsteking, beenmerg oedeem en erosie. De beelden worden lokaal geanalyseerd. De uitlezingen van de scan worden lokaal uitgevoerd.

1.11 Studieduur Studieduur: 3 jaar

• Screeningsperiode start: december 2019

• Geschatte eerste patiëntinclusie (FPI): januari 2020

• Geschatte laatste patiëntopname (LPI): januari 2023

• Geschatte laatste patiënt laatste bezoek (LPLV): juni 2023

• Einde studie: sept 2023

• Publicatieoverzicht: december 2023
• Eindrapport: oktober 2023