Genekspressionsforhold for TNF og IL23 blokerende midler i Psoriasis Arthritis Synovium_(TIGERS) undersøgelsen (TIGERS)

STUDIESYNOPSIS 1.1 Begrundelse Psoriasisgigt (PsA) er en kronisk inflammatorisk sygdom, der fører til nedsat funktion, nedsat livskvalitet, følgesygdomme og øget dødelighed. Heldigvis katalyserede forbedret viden om sygdomsmekanismer hurtig udvikling af effektive målrettede behandlinger for denne sygdom. PsA er en klinisk heterogen sygdom. Forbindelser mellem kliniske manifestationer, sygdomsaktivitet, sygdommens sværhedsgrad og entheseal/synovial molekylære mønstre er stadig ikke forstået. Hertil kommer, at selvom mange behandlinger rettet mod forskellige molekyler eller cytokiner nu er tilgængelige, står klinikere stadig over for vanskeligheder i behandlingsvalget på grund af manglen på pålidelige markører, der forbedrer patienternes stratificering. I dette projekt ønsker vi at drage fordel af vores ekspertise på området til at sammenligne globale molekylære profiler op- eller nedreguleret i synovitis hos patienter med PsA resistente over for konventionelle syntetiske sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (csDMARDs), før og efter administration af målrettede terapier for at identificere molekylære markører forbundet med respons på terapi. Dette kan give os mulighed for at bevæge os videre mod præcisionsmedicin.

1.2 Formålet med undersøgelsen Vi har til hensigt at evaluere globale transkriptomiske effekter af ustekinumab (IL-12/IL-23/p40-blokker) og guselkumab (IL-23/p19-blokker) i synoviale biopsier fra csDMARD-resistente, biologisk-naive patienter med PsA , opnået før og 24 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Sideløbende vil der blive taget synoviale biopsier før og efter påbegyndelse af adalimumab (en meget anvendt TNFα-blokker) for at evaluere de forskellige molekylære veje, der påvirkes af de forskellige lægemidler. For at kunne levere, vil dette projekt være baseret på brugen af ​​en Affymetrix platform (GeneChip HGU133 Plus2.0 chips). Vi og andre demonstrerede rigeligt styrken af ​​denne analytiske tilgang til at identificere synoviale veje forbundet med sygdomsaktivitet og respons på terapi i fortiden (hvilket resulterede i udviklingen af ​​et diagnostisk og teranostisk kommercielt kit). Imidlertid vil det indsamlede materiale gennem hele undersøgelsen være en unik mulighed for at udføre en mere udforskende enkeltcellet RNASeq-procedure på vores prøver, og derved potentielt optrevle molekylære effekter af terapier i specifikke cellepopulationer. Identifikation af de synoviale virkninger af disse behandlinger ved psoriasisgigt vil være et skridt fremad i forståelsen af ​​ikke kun lægemidlets virkemåde på inflammationsstedet, men også i identifikation af molekylære mønstre forbundet med god respons på terapi. Den største fordel ved vores tilgang sammenlignet med andre biomarkørundersøgelser er, at vi bruger synovialt materiale som sådan og ikke perifert blod, som er et mere fjerntliggende sted med hensyn til cellulære mål for lægemidlet. Dette projekt udnytter vores stærke erfaring inden for molekylær profilering af synoviale biopsier og evaluering af responser på biologiske agenser. Nøglen til succesen med vores translationelle tilgang er associationen af ​​pålidelige molekylære teknikker med en velvalideret klinisk evaluering af sygdomsaktivitet og respons på terapi ved hjælp af et panel af kliniske, biologiske og billeddannelsesteknikker.

1.3 Studiedesign Dobbeltcenter, 24-ugers åbent randomiseret studie i forsøgspersoner med klinisk aktiv perifer PsA, der modtager behandling med de relevante lægemidler. Synoviale biopsier vil blive indhentet fra patienter før og efter 24 ugers behandling med de forskellige lægemidler.

1.4 Studiepopulation DMARD-resistente, biologisk naive patienter med diagnosen psoriasisgigt i henhold til CASPAR-kriterierne med mindst ét ​​hævet led (enten lille eller stort led), som planlægger at modtage behandling med et af de målrettede lægemidler. I alt vil 36 patienter indgå. Patienterne vil blive randomiseret 1:1:1 mellem: Gruppe 1 (n=12): ustekinumab 45 mg (eller 90 mg til patienter > 100 kg) subkutant ved baseline (W0), 4 uger senere (W4) og hver 12. uge indtil uge 24 (dvs. W0, W4 og W16). Gruppe 2 (n=12): guselkumab 100 mg subkutant (uanset patientens vægt) i uge 0 og 4, efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis hver 8. uge til og med uge 24 (dvs. W0, W4, W12 og W20). Gruppe 3 (n=12): adalimumab 40 mg (uanset patientens vægt), subkutant hver anden uge, startende fra baseline indtil uge 24 (dvs. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14 , W16, W18, W20 og W22).

1.5 Synovial biopsi procedure Synovial biopsier vil blive høstet enten ved ultralyd guidet biopsi (USGB) for små led (håndled, MCP, PIP), eller store led (albue, knæ, ankel) eller ved nåleartroskopi procedure (NAP) for store led såsom knæet.

Ved større ledpåvirkning vil samme led blive biopsieret ved W0 og W24. Baseret på vores erfaring er gentagelse af proceduren i et stort led, selvom det ikke er hævet, let opnået ved NAP.

Ved lille ledpåvirkning vil valget af leddet til biopsi være baseret på ultralyd (US) undersøgelse. En amerikansk vurdering med en score på mere end 2 på Gray Scale/Power Doppler (se data om US-score nedenfor i bilag) øger mængden af ​​graderbart synovialvæv efter proceduren, og kvaliteten af ​​RNA'et ekstraheret fra synovialvævet.

Hvis det lille led, der er biopsieret ved W0, ikke er klinisk påvirket og/eller har lave US Gray Scale/Power Doppler-scores lavere med W24, vil et andet lille led blive overvejet til biopsien, hvis det er klinisk påvirket. Ved W24 vil proceduren dog fortrinsvis blive udført i samme led, for at undgå bias eller for meget heterogenitet i analyserne af dataene.

Et vindue på højst 15 dage er tilladt omkring baseline (W0) og W24 besøg.

1.6 Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter

Primære endepunkter:

• identifikation af molekylære veje målrettet af ustekinumab, guselkumab versus TNF-blokade i synoviale biopsier (totalt og enkeltceller) fra PsA-patienter med aktiv sygdom trods csDMARDs, opnået før og 24 uger efter påbegyndelse af behandlingen.

Sekundære endepunkter:

- klinisk respons ved W24 ved brug af DAS-44 eller ACR20/50/70 responskriterier.

- identifikation af kandidatsynoviale markører/veje forbundet med respons på ustekinumab-, guselkumab- og anti-TNFalfa-terapi i PsA ved at korrelere molekylære signaler ved baseline med det kliniske respons observeret i uge 24.

- sammensatte analyser af sammenhængen mellem molekylære ændringer induceret af anti-IL23, anti-IL23/12 og anti-TNF i synovium og kerne- eller ikke-kernevariabler (kliniske, biologiske, billeddannende) informative om respons på terapi.

1.7 Klinisk vurdering af sygdomsaktivitet Sygdomsaktivitet vil blive evalueret ved screening, baseline (uge 0), uge ​​6, uge ​​12, uge ​​18 og uge 24. Respons på terapi vil blive evalueret på samme tid ved hjælp af validerede kliniske målinger af led-, entese- og hudsygdomsaktivitet og globale sundhedsvurderingsspørgeskemaer.

1.8 Laboratorieanalyser Biokemisk analyse vil blive udført ved hvert besøg (W0, W6, W12, W18, W24). Dette inkluderer C-reaktivt protein, leverenzymer (GOT, GPT, GGT, Alk. Fosfatase), nyrefunktion (urinstof, kreatinin, glomerulær filtration), hæmogram, glykæmi, lipids profil (total kolesterol, LDL, HDL, triglycerider).

HLA-B27 og viral infektion (hepatitis B og C, HIV) status vil blive kontrolleret ved screeningen eller baseline, såvel som hud PPD test eller blod quantiferon-TB GOLD test.

Blodprøver (serum, plasma, EDTA, PaxGene rør perifert blod mononukleær celle (PBMC) analyse) vil også blive taget og eller opbevaret til yderligere analyse 1.9 Synovial vævsanalyser Affymetrix Platform (vil blive udført af UCL_SSS/IREC/RUMA og CUSL Site team for begge steder) (mindst 4 biopsifragmenter/individuelle) RNA vil blive ekstraheret fra materialet (mindst 4 stykker) og brugt til hybridisering af high-density oligonucleotid-spotted microarrays (Genechip U133 Plus 2.0 slides). Clustering og statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af Genespring® software for at identificere transkripter reguleret af administrationen af ​​ustekinumab, guselkumab og TNF-blokade, og for at identificere transkripter forbundet med respons på et af disse lægemidler. Web-baserede GO og KEGG pathways minedriftsværktøjer vil blive brugt til at identificere potentielle grupper af gener, der tilhører samme familie.

Enkeltcelle-RNA-sekventering (vil blive udført af UZGhent Site-teamet for begge steder) (2 til 4 biopsier) Hvis der er opnået nok biopsier, vil enkeltcelleanalyser blive udført af UZG-teamet. Enkeltcellet RNA-sekventering er dukket op som et uundværligt værktøj til at dissekere den cellulære heterogenitet og nedbryde væv i celletyper og/eller celletilstande, hvilket giver et enormt potentiale for de novo opdagelse. Enkeltcellede transkriptomiske atlaser giver hidtil uset opløsning for at afsløre komplekse cellulære begivenheder og uddybe vores forståelse af biologiske systemer.

Histologi / Immunhistokemi (2 til 4 biopsier vil blive udført af CUSL Site) Hvis der er nok væv, vil en del af prøverne (2 biopsier) blive brugt til patologiske undersøgelser og standard immunhistokemi (CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68 og CD138 immunfarvninger). Yderligere farvninger vil blive udført for at bekræfte de transkriptomiske resultater eller baseret på præ-etablerede spørgsmål (Th1, Th17-specifikke markører).

1.10 Billedbehandling

• Røntgen af ​​thorax Et røntgenbillede af thorax thorax vil blive taget lokalt ved screeningen, medmindre resultater fra et røntgenbillede af thorax, der ikke er taget mere end 3 måneder før screeningen (eller baseline) i henhold til de generelle anbefalinger vedrørende brug af biologiske lægemidler.

Røntgenbilledet af thorax vil blive gennemgået af investigator eller udpeget for at udelukke patienter med aktiv TB-infektion.

Efterforskere bør følge lokale retningslinjer for overvågning af patienter for TB, hvis en patient har høj risiko for at få TB eller reaktivering af latent TB

• Ultralyd: Parallelt med klinisk vurdering vil muskuloskeletal ultralyd (US) blive udført ved baseline (W0), W6, W12 og W24 for at evaluere sygdomsaktivitet med et specifikt fokus på led og entese.

• Magnetisk resonansbilleddannelse: Helkropsmagnetisk resonansbilleddannelse (WBMRI)-evaluering vil blive udført på to tidspunkter, før påbegyndelse af behandlingen og 24 uger efter behandlingsstart, som et yderligere værktøj til vurdering af sygdomsaktivitet. Patienter med kontraindikationer til MR (f. pacemakere, aneurismeklemmer, kunstige hjerteklapper, øreimplantater, metalfragmenter, fremmedlegemer i øjne, hud eller krop eller svær klaustrofobi) udføres ikke denne procedure. ødem og erosion. Billederne vil blive analyseret lokalt. Aflæsningerne af scanningen vil blive udført lokalt.

1.11 Studievarighed Studievarighed: 3 år

• Screeningsperioden starter: december 2019

• Estimeret første patientinklusion (FPI): januar 2020

• Estimeret sidste patientinkludering (LPI): januar 2023

• Estimeret sidste patientbesøg (LPLV): juni 2023

• Slut på studiet: september 2023

• Publikationsresumé: december 2023
• Endelig rapport: oktober 2023