TNF- ja IL23-salpaavien aineiden geenien ilmentymissuhteet nivelpsoriaasin synovium_(TIGERS) -tutkimuksessa (TIGERS)
TNF:n ja IL23:n estoaineiden geenien ilmentymissuhteet nivelpsoriaasin synoviumissa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
TUTKIMUKSEN YHTEENVETO 1.1 Perustelut Nivelpsoriaasi (PsA) on krooninen tulehduksellinen sairaus, joka johtaa toiminnan heikkenemiseen, elämänlaadun heikkenemiseen, liitännäissairauksiin ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Onneksi parantunut tietämys sairausmekanismeista katalysoi tehokkaiden kohdennettujen hoitojen nopeaa kehitystä tähän sairauteen. PsA on kliinisesti heterogeeninen sairaus. Kliinisten ilmenemismuotojen, sairauden aktiivisuuden, taudin vakavuuden ja enthesiaalisen/synoviaalisen molekyylikuvioiden välisiä yhteyksiä ei vieläkään ymmärretä. Lisäksi vaikka monia eri molekyyleihin tai sytokiineihin kohdistuvia hoitoja on nyt saatavilla, kliinikoilla on edelleen vaikeuksia hoidon valinnassa, koska potilaiden kerrostumista parantavia luotettavia markkereita ei ole. Tässä projektissa haluamme hyödyntää alan asiantuntemustamme vertaillaksemme globaaleja molekyyliprofiileja, jotka ovat nousseet tai alas-säädellyt niveltulehduksissa potilailla, joilla on PsA, joka on resistentti tavanomaisille synteettisille sairauksia modifioiville reumalääkkeille (csDMARD) ennen ja jälkeen. kohdennettujen hoitojen antaminen terapiavasteeseen liittyvien molekyylimarkkerien tunnistamiseksi. Tämä voi antaa meille mahdollisuuden siirtyä pidemmälle kohti tarkkuuslääketieteen.
1.2 Tutkimuksen tarkoitus Aiomme arvioida ustekinumabin (IL-12/IL-23/p40-salpaaja) ja guselkumabin (IL-23/p19-salpaaja) globaaleja transkriptomisia vaikutuksia nivelkalvobiopsioissa csDMARD-resistenteiltä, biologisesti naimattomilta PsA-potilailta saatu ennen hoidon aloittamista ja 24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Samanaikaisesti otetaan synoviaaliset biopsiat ennen ja jälkeen adalimumabin (laajasti käytetty TNFa-salpaaja) aloittamisen eri lääkkeiden vaikuttavien erilaisten molekyylireittien arvioimiseksi. Toimitusta varten tämä projekti perustuu Affymetrix-alustan käyttöön (GeneChip HGU133 Plus2.0 -sirut). Me ja muut osoitimme laajasti tämän analyyttisen lähestymistavan voiman tunnistaa nivelreittejä, jotka liittyvät sairauden aktiivisuuteen ja hoitovasteeseen menneisyydessä (jolloin kehitettiin diagnostinen ja terapiasarja). Koko tutkimuksen aikana kerätty materiaali on kuitenkin ainutlaatuinen tilaisuus suorittaa tutkivampi yksisoluinen RNASeq-menettely näytteillemme, mikä mahdollisesti paljastaa hoitojen molekyylivaikutukset tietyissä solupopulaatioissa. Näiden hoitojen synoviaalisten vaikutusten tunnistaminen nivelpsoriaasissa on askel eteenpäin paitsi lääkkeen vaikutustavan ymmärtämisessä tulehduskohdassa myös molekyylikuvioiden tunnistamisessa, jotka liittyvät hyvään hoitovasteeseen. Lähestymistapamme tärkein etu muihin biomarkkeritutkimuksiin verrattuna on, että käytämme synoviaalimateriaalia sellaisenaan, emme perifeeristä verta, joka on syrjäisempi sijainti lääkkeen solukohteiden kannalta. Tämä projekti hyödyntää vahvaa kokemustamme nivelbiopsioiden molekyyliprofiloinnin ja biologisten tekijöiden vasteiden arvioinnin alalla. Translationaalisen lähestymistavan menestyksen avain on luotettavien molekyylitekniikoiden yhdistäminen hyvin validoituun kliiniseen arvioon sairauden aktiivisuudesta ja vasteesta hoitoon käyttämällä kliinisten, biologisten ja kuvantamistekniikoiden paneelia.
1.3 Tutkimuksen suunnittelu Kaksoiskeskus, 24 viikkoa kestänyt avoin satunnaistettu tutkimus koehenkilöillä, joilla on kliinisesti aktiivinen perifeerinen PsA ja jotka saivat hoitoa asiaankuuluvilla lääkkeillä. Potilailta otetaan nivelkalvon biopsiat ennen ja jälkeen 24 viikon hoidon eri lääkkeillä.
1.4 Tutkimuspopulaatio DMARD-resistentit, biologisesti naimattomat potilaat, joilla on CASPAR-kriteerien mukaan diagnosoitu nivelpsoriaasi ja joilla on vähintään yksi turvonnut nivel (joko pieni tai iso nivel), jotka suunnittelevat hoitoa jollakin kohdelääkkeellä. Mukana on yhteensä 36 potilasta. Potilaat satunnaistetaan 1:1:1 välillä: Ryhmä 1 (n = 12): ustekinumabi 45 mg (tai 90 mg potilaille, joiden paino on yli 100 kg) ihon alle lähtötilanteessa (W0), 4 viikkoa myöhemmin (W4) ja 12 viikon välein viikkoon 24 asti (ts. W0, W4 ja W16). Ryhmä 2 (n = 12): guselkumabia 100 mg ihonalaisesti (potilaan painosta riippumatta) viikoilla 0 ja 4, jota seuraa ylläpitoannos 8 viikon välein viikkoon 24 asti (ts. W0, W4, W12 ja W20). Ryhmä 3 (n=12): adalimumabi 40 mg (riippumatta potilaan painosta), ihon alle joka toinen viikko alkaen lähtötasosta viikkoon 24 (ts. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14) , W16, W18, W20 ja W22).
1.5 Synoviaalibiopsia Biopsia otetaan joko ultraääniohjatulla biopsialla (USGB) pienistä nivelistä (ranne, MCP, PIP) tai suurista nivelistä (kyynärpää, polvi, nilkka) tai neulaartroskopialla (NAP) suurille nivelille kuten polvi.
Jos kyseessä on suuri nivelhäiriö, samasta nivelestä otetaan biopsia kohdissa W0 ja W24. Kokemuksemme perusteella toimenpiteen toistaminen suuressa nivelessä, vaikka se ei olisi turvonnut, onnistuu helposti NAP:lla.
Pienessä nivelessä nivelen valinta biopsiaan perustuu ultraäänitutkimukseen (US). US-arviointi, jonka pistemäärä on yli 2 harmaasävy/teho-dopplerilla (katso US-pisteytystiedot alla liitteissä), lisää gradoituvan nivelkudoksen määrää toimenpiteen jälkeen ja nivelkudoksesta uutetun RNA:n laatua.
Jos pienessä nivelessä, joka on otettu biopsialla W0:ssa, ei ole kliinistä vaikutusta ja/tai sen US Gray Scale/Power Doppler -pistemäärät ovat alhaisemmat W24:ään mennessä, biopsiaa harkitaan toista pientä niveltä, jos se vaikuttaa kliinisesti. Kuitenkin W24:ssä toimenpide suoritetaan mieluiten samassa liitoksessa, jotta vältetään harha tai liian suuri heterogeenisuus datan analyyseissä.
Enintään 15 päivän ikkuna sallitaan lähtötilanteen (W0) ja W24 käynnin ympärillä.
1.6 Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet
Ensisijaiset päätepisteet:
- ustekinumabin, guselkumabin ja TNF-salpauksen kohteena olevien molekyylipolkujen tunnistaminen nivelkalvobiopsioista (kokonaissolut ja yksittäiset solut) PsA-potilailta, joilla on aktiivinen sairaus csDMARD-hoidosta huolimatta, saatu ennen hoidon aloittamista ja 24 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.
Toissijaiset päätepisteet:
- kliininen vaste klo 24 käyttäen DAS-44- tai ACR20/50/70-vastekriteeriä.
- ustekinumabi-, guselkumabi- ja anti-TNFalfa-hoitovasteeseen PsA:ssa liittyvien ehdokassinoviaalisten merkkiaineiden/reittien tunnistaminen korreloimalla lähtötilanteessa olevia molekyylisignaaleja viikolla 24 havaittuun kliiniseen vasteeseen.
- yhdistetyt analyysit anti-IL23:n, anti-IL23/12:n ja anti-TNF:n aiheuttamien molekyylimuutosten välisestä yhteydestä nivelkalvossa sekä ydin- tai ei-ydinmuuttujista (kliiniset, biologiset, kuvantamismenetelmät), jotka antavat tietoa hoitovasteesta.
1.7 Taudin aktiivisuuden kliininen arviointi Taudin aktiivisuus arvioidaan seulonnassa, lähtötilanteessa (viikko 0), viikolla 6, viikolla 12, viikolla 18 ja viikolla 24. Hoitovastetta arvioidaan samanaikaisesti validoitujen kliinisten nivel-, enteesi- ja ihosairauksien aktiivisuuden mittareilla sekä globaaleilla terveysarviointikyselyillä.
1.8 Laboratorioanalyysit Biokemiallinen analyysi suoritetaan jokaisella käynnillä (W0, W6, W12, W18, W24). Näitä ovat C-reaktiivinen proteiini, maksaentsyymit (GOT, GPT, GGT, Alk. Fosfataasi), munuaisten toiminta (urea, kreatiniini, glomerulussuodatus), hemogrammi, glykemia, lipidiprofiili (kokonaiskolesteroli, LDL, HDL, triglyseridit).
HLA-B27 ja virusinfektio (hepatiitti B ja C, HIV) tarkistetaan seulonnassa tai lähtötilanteessa sekä ihon PPD-testillä tai veren kvantiferoni-TB GOLD -testillä.
Verinäytteet (seerumi-, plasma-, EDTA-, PaxGene-putket Perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) analyysi) otetaan myös ja/tai säilytetään jatkoanalyysiä varten. 1.9 Nivelkudosanalyysit Affymetrix Platform (suorittaa UCL_SSS/IREC/RUMA ja CUSL Site -tiimi molemmille kohdille) (vähintään 4 biopsiafragmenttia/yksittäinen) RNA uutetaan materiaalista (vähintään 4 kappaletta) ja sitä käytetään suuritiheyksisten oligonukleotiditäpläisten mikrosirujen hybridisaatioon (Genechip U133 Plus 2.0 -levyt). Klusteri- ja tilastoanalyysit suoritetaan Genespring®-ohjelmistolla ustekinumabin, guselkumabin ja TNF-salpauksen säätelemien transkriptien tunnistamiseksi ja transkriptien tunnistamiseksi, jotka liittyvät vasteeseen jompaankumpaan näistä lääkkeistä. Verkkopohjaisten GO- ja KEGG-polkujen louhintatyökaluja käytetään tunnistamaan mahdollisia samaan perheeseen kuuluvia geeniryhmiä.
Yksisoluinen RNA-sekvensointi (suorittaa UZGhent Site -tiimi molemmille kohteille) (2-4 biopsiaa) Jos biopsiaa on riittävästi, UZG-tiimi suorittaa yksisoluanalyysit. Yksisoluinen RNA-sekvensointi on noussut välttämättömäksi työkaluksi solujen heterogeenisyyden ja kudosten hajottamiseksi solutyypeiksi ja/tai solutiloiksi, mikä tarjoaa valtavan potentiaalin de novo -löytölle. Yksisoluiset transkriptomiset atlasit tarjoavat ennennäkemättömän resoluution paljastamaan monimutkaisia solutapahtumia ja syventämään ymmärrystämme biologisista systeemeistä.
Histologia/immunohistokemia (2-4 biopsiaa suorittaa CUSL Site) Jos kudosta on riittävästi, osa näytteistä (2 biopsiaa) käytetään patologisiin tutkimuksiin ja standardiin immunohistokemiaan (CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68). ja CD138-immunovärjäykset). Lisävärjäyksiä tehdään transkriptomisten tulosten vahvistamiseksi tai ennalta määritettyjen kysymysten perusteella (Th1, Th17-spesifiset markkerit).
1.10 Kuvaus
- Rintakehän röntgenkuva rintakehän taka-etukuva otetaan paikallisesti seulonnan yhteydessä, ellei tuloksia ole saatu enintään 3 kuukautta ennen seulontaa (tai lähtötasoa) otetun rintakehän röntgenkuvan perusteella yleisten suositusten mukaisesti. biologisten aineiden käyttöä.
Tutkija tai nimetty henkilö tarkistaa rintakehän röntgenkuvan sulkeakseen pois potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosiinfektio.
Tutkijoiden tulee noudattaa paikallisia ohjeita potilaiden seurannassa tuberkuloosin varalta, jos potilaalla on suuri riski saada tuberkuloosi tai uudelleenaktivoitua piilevä tuberkuloosi
• Ultraääni: Samanaikaisesti kliinisen arvioinnin kanssa suoritetaan tuki- ja liikuntaelinten ultraääni (US) lähtötasolla (W0), W6, W12 ja W24 taudin aktiivisuuden arvioimiseksi keskittyen erityisesti niveliin ja intohimoon.
• Magneettikuvaus: Koko kehon magneettikuvaus (WBMRI) suoritetaan kahdessa vaiheessa, ennen hoidon aloittamista ja 24 viikkoa hoidon alkamisen jälkeen, lisänä sairauden aktiivisuuden arviointityökaluna. Potilaat, joilla on vasta-aiheita magneettikuvaukseen (esim. sydämentahdistimet, aneurysmaklipsit, tekosydänläppäimet, korvaimplantit, metallipalat, vieraat esineet silmissä, ihossa tai kehossa tai vakava klaustrofobia) eivät suorita tätä toimenpidettä. turvotus ja eroosio. Kuvat analysoidaan paikallisesti. Skannauksen lukemat suoritetaan paikallisesti.
1.11 Opintojen kesto Opintojen kesto: 3 vuotta
• Seulontajakso alkaa: joulukuuta 2019
• Arvioitu ensimmäinen potilasluettelo (FPI): tammikuu 2020
• Arvioitu viimeinen potilaiden sisällyttäminen (LPI): tammikuu 2023
• Arvioitu viimeinen potilaan viimeinen käynti (LPLV): kesäkuu 2023
• Opintojen loppu: syyskuu 2023
- Julkaisuyhteenveto: joulukuu 2023
- Loppuraportti: lokakuu 2023
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Brussels, Belgia, 1200
- Adrien NZEUSSEU TOUKAP
-
-
East Flanders
-
Gent, East Flanders, Belgia
- Dirk ELEWAUT
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
- Potilaan on kyettävä ymmärtämään tutkijaa ja kommunikoimaan hänen kanssaan sekä noudatettava tutkimuksen vaatimuksia ja annettava kirjallinen, allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ennen kuin tutkimusarviointi suoritetaan.
Vähintään 18-vuotiaat mies- tai ei-raskaana olevat, imettämättömät naispotilaat. Ennen satunnaistamista hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, joka on sopusoinnussa paikallisten säännösten kanssa, jotka koskevat ehkäisymenetelmien käyttöä kliinisiin tutkimuksiin osallistuvilla koehenkilöillä: esim. vakiintunut oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö. liittyy ovulaation estoon; kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen; mieskumppanin sterilointi (vasektomoidun kumppanin tulee olla tämän kohteen ainoa kumppani); todellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa).
Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumi (β-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]) lähtötilanteessa ennen satunnaistamista. Naisen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja avusteista lisääntymistä varten tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimusaineen annoksen saamisen jälkeen.
Huomautus: Jos hedelmällisyyspotentiaali muuttuu tutkimuksen alkamisen jälkeen (esim. nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi, premenarkialainen nainen kokee kuukautiset), naisen on aloitettava erittäin tehokas ehkäisymenetelmä yllä kuvatulla tavalla.
Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää, esim. joko kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa tai kumppania, jolla on okklusiivinen korkki (kalvo). tai kohdunkaulan/holvikorkit) siittiöitä tappavalla vaahdolla/geelillä/kalvolla/voiteella/peräpuikolla, ja kaikki miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauteen viimeisen tutkimusaineen annoksen saamisen jälkeen.
Ehkäisymenetelmä dokumentoidaan selvästi potilastiedostoon.
- Potilaat, joilla on aktiivinen PsA CASPAR-kriteerien mukaan ≥ 6 kuukauden ajan huolimatta ≥ 3 kuukauden csDMARD-hoidosta ja ≥ 4 viikkoa ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID).
- Vähintään 1 turvonnut nivel seulonnassa tai lähtötilanteessa (csDMARD-hoidosta huolimatta) ja kyky tehdä synoviaalinen biopsia W0:ssa.
- Potilaat, joilla on äskettäin dokumentoitu piilevä tuberkuloosi, ovat tukikelpoisia edellyttäen, että asianmukainen hoito aloitetaan.
- Samanaikainen MTX tai SSZ on sallittu, jos se aloitetaan ≥3 kuukautta ennen tutkimuksen aloittamista ja vakaalla annoksella (≤25 mg/viikko MTX ja ≤ 3 g/vrk SSZ) ≥4 viikon ajan.
- MTX-potilaiden on saatava stabiilia foolihappolisää ennen satunnaistamista.
- Samanaikainen tulehduskipulääkkeiden ja suun kautta otettavat kortikosteroidit (≤10 mg prednisonia/vrk) ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja vähintään 2 viikkoa.
- Sallittujen samanaikaisten lääkkeiden tulee pysyä vakaina viikon 24 ajan.
- Potilaat eivät voi olla aiemmin saaneet mitään biologista ainetta
- Muut DMARD-lääkkeet kuin MTX tai sulfasalatsiini (SSZ) on keskeytettävä. Muut DMARD-lääkkeet kuin MTX eivät ole sallittuja 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista tai sen aikana. Huuhtelujaksoa on harkittava. (8 viikkoa leflunomidilla).
- Vähintään yhdestä nivelestä (pienestä tai suuresta) biopsia nivelkudoksen saamiseksi. Pienillä nivelillä on oltava Yhdysvaltain harmaasävyarvo > 2 Dopplerissa
Poissulkemiskriteerit:
Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
- Vasta-aiheet neulaartroskopialle, kuten nivelleikkaus (sairaan polven tai nilkan nivelessä) tai antikoagulaatio.
- Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ja/tai laitteiden käyttö 4 viikon sisällä lähtötilanteesta tai tutkimuslääkkeen 5 puoliintumisajan jakson aikana sen mukaan, kumpi on pidempi.
Olosuhteet/tilanteet, kuten:
- Potilaat, joilla on sellaisia sairauksia/samanaikaisia sairauksia, joita ei voida arvioida ensisijaisen päätetapahtuman kannalta
- Erityisiä protokollavaatimuksia ei voida täyttää (esim. verinäyte)
- Potilas on tutkija tai mikä tahansa apulaistutkija, tutkimusassistentti, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori, muu henkilökunta tai hänen sukulaisensa, joka on suoraan mukana protokollan suorittamisessa
- Yhteistyökyvytön tai mikä tahansa tila, jonka vuoksi potilas ei mahdollisesti suostu tutkimusmenetelmiin
- Mikä tahansa hoito nivelensisäisillä injektioilla (esim. kortikosteroidi) 4 viikon sisällä ennen lähtötasoa.
- Mikä tahansa lihaksensisäinen kortikosteroidi-injektio 2 viikon sisällä ennen lähtötasoa.
- Aiempi käsittely biologisella aineella.
- Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi (TB).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ustekinumabi
Ryhmä 1 (n = 12): ustekinumabi 45 mg (tai 90 mg potilaille, joiden paino on yli 100 kg) ihon alle lähtötilanteessa (W0), 4 viikkoa myöhemmin (W4) ja 12 viikon välein viikkoon 24 asti (ts.
W0, W4 ja W16).
|
Menettely: Yleiset/yksisoluiset geeniekspressioprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista
Globaalit/yksisoluisen geenin ilmentymisprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista ennen ja jälkeen 24 viikon lääkehoidon.
|
|
Kokeellinen: Guselkumab
Ryhmä 2 (n = 12): guselkumabia 100 mg ihonalaisesti (potilaan painosta riippumatta) viikoilla 0 ja 4, jota seuraa ylläpitoannos 8 viikon välein viikkoon 24 asti (ts.
W0, W4, W12 ja W20).
|
Menettely: Yleiset/yksisoluiset geeniekspressioprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista
Globaalit/yksisoluisen geenin ilmentymisprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista ennen ja jälkeen 24 viikon lääkehoidon.
|
|
Active Comparator: ADALIMUMAB
Ryhmä 3 (n=12): adalimumabi 40 mg (riippumatta potilaan painosta), ihon alle joka toinen viikko alkaen lähtötasosta viikkoon 24 (ts. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14) , W16, W18, W20 ja W22).
|
Menettely: Yleiset/yksisoluiset geeniekspressioprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista
Globaalit/yksisoluisen geenin ilmentymisprofiilit, jotka on saatu synoviaalisista biopsioista ennen ja jälkeen 24 viikon lääkehoidon.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Molekyylimuutosten kvantitatiivinen mittaus suhteessa ylös- tai alas-säädeltyihin geeneihin nivelkalvossa.
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Tutkimuksen ensisijainen päätepiste ei ole kolmen lääkkeen vertaileva tehokkuus, vaan vertailevat molekyylimuutokset, joita ne aiheuttavat nivelkalvossa. Ensimmäisessä analyysisarjassa (globaalin ja yksittäisen solun) geeniekspressioprofiilien kertamuutosten suuruus lähtötason ja W24:n välillä analysoidaan kussakin ryhmässä. Suuremmat arvot vastaavat geeniekspression ylös- tai alasäätelyn suurta intensiteettiä. |
24 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Molekyylimuutosten suuruuden (geenien nousu- tai laskusäätely) ja kliinisten muutosten (turvonneiden nivelten määrän paraneminen tai huononeminen) välinen vertailu.
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Turvonneiden nivelten määrä (0-66) arvioidaan.
Pienemmät pisteet vastaavat paranemista (remissio tai alhainen sairauden aktiivisuus) ja kohonneet arvot kliinisten tilojen huononemista (korkea sairauden aktiivisuus).
Nivelten lukumäärän arvoa verrataan geeniekspressioprofiilien ylös- tai alas-säätelyn suuruuteen.
|
24 viikkoa
|
|
Molekyylimuutosten suuruuden (geenien nousu- tai alasäätely) ja kuvantamismuutosten vertailu ultraäänellä (US).
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
Synoviitti (tulehdus nivelkalvossa) pisteytetään USA:ssa harmaasävyllä (GS) (0–3) ja Power Dopplerilla (PD) (0–3).
0 vastaa tulehduksen puutetta ja 3 suurta tulehduksen määrää.
Yhdysvaltain muutoksia GS:ssä ja PD:ssä verrataan geeniekspressioprofiilien ylös- tai alasäätelyn suuruuteen.
|
24 viikkoa
|
|
Molekyylimuutosten suuruuden (geenien nousu- tai alasäätely) ja magneettikuvauksen (MRI) kuvantamismuutosten vertailu.
Aikaikkuna: 24 viikkoa
|
MRI-arvioinnit synoviitin tai luuytimen turvotuksen (tulehdukseen liittyvä vesi luun päässä) ovat binääriset (0 tulehduksen puuttumiselle ja 1 läsnäololle).
MRI-muutoksia verrataan geeniekspressioprofiilien ylös- tai alasäätelyn suuruuteen.
|
24 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Adrien NZEUSSEU TOUKAP, MD, Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain
- Päätutkija: Dirk ELEWAUT, MD, PhD, University Hospital, Ghent
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):957-970. doi: 10.1056/NEJMra1505557. No abstract available. Erratum In: N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2097.
- Nzeusseu Toukap A, Galant C, Theate I, Maudoux AL, Lories RJ, Houssiau FA, Lauwerys BR. Identification of distinct gene expression profiles in the synovium of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2007 May;56(5):1579-88. doi: 10.1002/art.22578.
- Lauwerys BR, Hernandez-Lobato D, Gramme P, Ducreux J, Dessy A, Focant I, Ambroise J, Bearzatto B, Nzeusseu Toukap A, Van den Eynde BJ, Elewaut D, Gala JL, Durez P, Houssiau FA, Helleputte T, Dupont P. Heterogeneity of synovial molecular patterns in patients with arthritis. PLoS One. 2015 Apr 30;10(4):e0122104. doi: 10.1371/journal.pone.0122104. eCollection 2015.
- De Groof A, Ducreux J, Humby F, Nzeusseu Toukap A, Badot V, Pitzalis C, Houssiau FA, Durez P, Lauwerys BR. Higher expression of TNFalpha-induced genes in the synovium of patients with early rheumatoid arthritis correlates with disease activity, and predicts absence of response to first line therapy. Arthritis Res Ther. 2016 Jan 20;18:19. doi: 10.1186/s13075-016-0919-z.
- Badot V, Galant C, Nzeusseu Toukap A, Theate I, Maudoux AL, Van den Eynde BJ, Durez P, Houssiau FA, Lauwerys BR. Gene expression profiling in the synovium identifies a predictive signature of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(2):R57. doi: 10.1186/ar2678. Epub 2009 Apr 23.
- Badot V, Durez P, Van den Eynde BJ, Nzeusseu-Toukap A, Houssiau FA, Lauwerys BR. Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts produce a soluble form of the interleukin-7 receptor in response to pro-inflammatory cytokines. J Cell Mol Med. 2011 Nov;15(11):2335-42. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01228.x.
- Gutierrez-Roelens I, Galant C, Theate I, Lories RJ, Durez P, Nzeusseu-Toukap A, Van den Eynde B, Houssiau FA, Lauwerys BR. Rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1246-54. doi: 10.1002/art.30292.
- Ducreux J, Durez P, Galant C, Nzeusseu Toukap A, Van den Eynde B, Houssiau FA, Lauwerys BR. Global molecular effects of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheumatol. 2014 Jan;66(1):15-23. doi: 10.1002/art.38202.
- Burmester GR, Panaccione R, Gordon KB, McIlraith MJ, Lacerda AP. Adalimumab: long-term safety in 23 458 patients from global clinical trials in rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis and Crohn's disease. Ann Rheum Dis. 2013 Apr;72(4):517-24. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201244. Epub 2012 May 5.
- McInnes IB, Mease PJ, Ritchlin CT, Rahman P, Gottlieb AB, Kirkham B, Kajekar R, Delicha EM, Pricop L, Mpofu S. Secukinumab sustains improvement in signs and symptoms of psoriatic arthritis: 2 year results from the phase 3 FUTURE 2 study. Rheumatology (Oxford). 2017 Nov 1;56(11):1993-2003. doi: 10.1093/rheumatology/kex301.
- Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, Chao CC, Sathe M, Grein J, Gorman DM, Bowman EP, McClanahan TK, Yearley JH, Eberl G, Buckley CD, Kastelein RA, Pierce RH, Laface DM, Cua DJ. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-gammat+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med. 2012 Jul 1;18(7):1069-76. doi: 10.1038/nm.2817.
- Lories RJ, McInnes IB. Primed for inflammation: enthesis-resident T cells. Nat Med. 2012 Jul 6;18(7):1018-9. doi: 10.1038/nm.2854. No abstract available.
- McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, Puig L, Rahman P, Ritchlin C, Brodmerkel C, Li S, Wang Y, Mendelsohn AM, Doyle MK; PSUMMIT 1 Study Group. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet. 2013 Aug 31;382(9894):780-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60594-2. Epub 2013 Jun 13.
- Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P, Puig L, Gottlieb AB, Li S, Wang Y, Noonan L, Brodmerkel C, Song M, Mendelsohn AM, McInnes IB; PSUMMIT-1 and 2 Study Groups. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1000-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204741. Epub 2014 Feb 19.
- Deodhar A, Gottlieb AB, Boehncke WH, Dong B, Wang Y, Zhuang Y, Barchuk W, Xu XL, Hsia EC; CNTO1959PSA2001 Study Group. Efficacy and safety of guselkumab in patients with active psoriatic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. 2018 Jun 2;391(10136):2213-2224. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30952-8. Epub 2018 Jun 1.
- Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, McInnes IB, Puig L, Li S, Wang Y, Shen YK, Doyle MK, Mendelsohn AM, Gottlieb AB; PSUMMIT 2 Study Group. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):990-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204655. Epub 2014 Jan 30.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- P1200_32 (TIGERS)
- 2017-003249-18 (EudraCT-numero)
- FAGG/R&D/SEJ/sej (Muu tunniste: FAMHP)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .