Genekspresjonsforhold for TNF og IL23-blokkerende midler i psoriasisartritt Synovium_(TIGERS)-studien (TIGERS)

STUDIESYNOPSIS 1.1 Begrunnelse Psoriasisartritt (PsA) er en kronisk inflammatorisk sykdom som fører til nedsatt funksjon, redusert livskvalitet, komorbiditeter og økt dødelighet. Heldigvis katalyserte forbedret kunnskap om sykdomsmekanismer rask utvikling av effektive målrettede terapier for denne sykdommen. PsA er en klinisk heterogen sykdom. Forbindelser mellom kliniske manifestasjoner, sykdomsaktivitet, sykdomsgrad og entheseal/synovial molekylære mønstre er fortsatt ikke forstått. I tillegg, selv om mange behandlinger rettet mot forskjellige molekyler eller cytokiner nå er tilgjengelige, står klinikere fortsatt overfor vanskeligheter i behandlingsvalget, på grunn av mangelen på pålitelige markører som forbedrer pasientens stratifisering. I dette prosjektet ønsker vi å dra nytte av vår ekspertise på området for å sammenligne globale molekylære profiler opp- eller nedregulert i synovitt hos pasienter med PsA resistente mot konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (csDMARDs), før og etter administrering av målrettede terapier, for å identifisere molekylære markører assosiert med respons på terapi. Dette kan tillate oss å bevege oss videre mot presisjonsmedisin.

1.2 Målet med studien Vi har til hensikt å evaluere globale transkriptomiske effekter av ustekinumab (IL-12/IL-23/p40-blokker) og guselkumab (IL-23/p19-blokker) i synoviale biopsier fra csDMARD-resistente, biologisk-naive pasienter med PsA , oppnådd før og 24 uker etter oppstart av behandlingen. Parallelt vil synoviale biopsier bli tatt før og etter initiering av adalimumab (en mye brukt TNFα-blokker) for å evaluere de forskjellige molekylveiene som påvirkes av de forskjellige legemidlene. For å levere vil dette prosjektet være basert på bruk av en Affymetrix-plattform (GeneChip HGU133 Plus2.0-brikker). Vi og andre demonstrerte rikelig kraften til denne analytiske tilnærmingen for å identifisere synoviale veier assosiert med sykdomsaktivitet og respons på terapi tidligere (noe som resulterte i utviklingen av et diagnostisk og teranostisk kommersielt sett). Imidlertid vil materialet samlet gjennom hele studien være en unik mulighet til å utføre en mer utforskende enkeltcelle RNASeq-prosedyre på prøvene våre, og dermed potensielt avdekke molekylære effekter av terapier i spesifikke cellepopulasjoner. Identifisering av de synoviale effektene av disse behandlingene ved psoriasisartritt vil være et skritt fremover i å forstå ikke bare virkemåten til stoffet på betennelsesstedet, men også i identifiseringen av molekylære mønstre assosiert med god respons på terapi. Den største fordelen med vår tilnærming sammenlignet med andre biomarkørstudier, er at vi bruker synovialt materiale som sådan, og ikke perifert blod, som er et mer avsidesliggende sted når det gjelder cellulære mål for stoffet. Dette prosjektet drar nytte av vår sterke erfaring innen molekylær profilering av synoviale biopsier, og evaluering av responser på biologiske agenser. Nøkkelen til suksessen til vår translasjonstilnærming er assosiasjonen av pålitelige molekylære teknikker med en godt validert klinisk evaluering av sykdomsaktivitet og respons på terapi, ved bruk av et panel av kliniske, biologiske og bildeteknikker.

1.3 Studiedesign Dobbeltsenter, 24 ukers åpen randomisert studie i forsøkspersoner med klinisk aktiv perifer PsA som får behandling med de aktuelle legemidlene. Synoviale biopsier vil bli innhentet fra pasienter før og etter 24 ukers behandling med de forskjellige legemidlene.

1.4 Studiepopulasjon DMARD-resistente, biologisk naive pasienter med diagnose psoriasisartritt i henhold til CASPAR-kriteriene med minst ett hovent ledd (enten lite eller stort ledd) som planlegger å motta behandling med ett av de målrettede legemidlene. Totalt skal 36 pasienter inkluderes. Pasientene vil bli randomisert 1:1:1 mellom: Gruppe 1 (n=12): ustekinumab 45 mg (eller 90 mg for pasienter > 100 kg) subkutant ved baseline (W0), 4 uker senere (W4), og hver 12. uke til uke 24 (dvs. W0, W4 og W16). Gruppe 2 (n=12): guselkumab 100 mg subkutant (uavhengig av pasientens vekt) i uke 0 og 4, etterfulgt av en vedlikeholdsdose hver 8. uke til og med uke 24 (dvs. W0, W4, W12 og W20). Gruppe 3 (n=12): adalimumab 40 mg (uavhengig av pasientens vekt), subkutant annenhver uke, fra baseline til uke 24 (dvs. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14 , W16, W18, W20 og W22).

1.5 Synovial biopsiprosedyre Synovial biopsi vil bli høstet enten ved ultralydveiledet biopsi (USGB) for små ledd (håndledd, MCP, PIP), eller store ledd (albue, kne, ankel) eller ved nåleartroskopi (NAP) for store ledd slik som kneet.

Ved stort leddinvolvering vil samme ledd biopsieres ved W0 og W24. Basert på vår erfaring er det lett å gjenta prosedyren i et stort ledd, selv om det ikke er hovent, med NAP.

Ved liten leddinvolvering vil valg av ledd til biopsi være basert på ultralyd (US) undersøkelse. En amerikansk vurdering med en skår på mer enn 2 på gråskala/kraftdoppler (se data om amerikansk skåring nedenfor i vedlegg) øker mengden av graderbart leddvev etter inngrepet, og kvaliteten på RNA ekstrahert fra synovialvevet.

Hvis det lille leddet som er biopsiert ved W0 ikke er klinisk påvirket og/eller har lav US Gray Scale/Power Doppler-score lavere med W24, vil et annet lite ledd bli vurdert for biopsien hvis det er klinisk påvirket. Ved W24 vil imidlertid prosedyren fortrinnsvis gjøres i samme ledd, for å unngå skjevhet eller for mye heterogenitet i analysene av dataene.

Et vindu på ikke mer enn 15 dager er tillatt rundt baseline (W0) og W24 besøk.

1.6 Hovedstudieparametere/endepunkter

Primære endepunkter:

• identifikasjon av molekylære veier målrettet av ustekinumab, guselkumab versus TNF-blokkering i synoviale biopsier (totalt og enkeltceller) fra PsA-pasienter med aktiv sykdom til tross for csDMARDs, oppnådd før og 24 uker etter behandlingsstart.

Sekundære endepunkter:

- klinisk respons ved W24, ved å bruke DAS-44 eller ACR20/50/70 responskriterier.

- identifikasjon av kandidatsynoviale markører/veier assosiert med respons på ustekinumab-, guselkumab- og anti-TNFalfa-terapi ved PsA ved å korrelere molekylære signaler ved baseline med den kliniske responsen observert ved uke 24.

- sammensatte analyser av assosiasjonen mellom molekylære endringer indusert av anti-IL23, anti-IL23/12 og anti-TNF i synovium, og kjerne- eller ikke-kjernevariabler (kliniske, biologiske, avbildning) informative om respons på terapi.

1.7 Klinisk vurdering av sykdomsaktivitet Sykdomsaktivitet vil bli evaluert ved screening, baseline (uke 0), uke 6, uke 12, uke 18 og uke 24. Respons på terapi vil bli evaluert samtidig ved å bruke validerte kliniske mål på ledd-, entese- og hudsykdomsaktivitet og globale helsevurderingsspørreskjemaer.

1.8 Laboratorieanalyser Biokjemisk analyse vil bli utført ved hvert besøk (W0, W6, W12, W18, W24). Dette inkluderer C-reaktivt protein, leverenzymer (GOT, GPT, GGT, Alk. Fosfatase), nyrefunksjon (urea, kreatinin, glomerulær filtrasjon), hemogram, glykemi, lipids profil (totalkolesterol, LDL, HDL, triglyserider).

HLA-B27 og virusinfeksjon (hepatitt B og C, HIV) status vil bli kontrollert ved screening eller baseline, samt hud PPD test eller blod quantiferon-TB GOLD test.

Blodprøver (serum, plasma, EDTA, PaxGene rør analyse av perifert blod mononukleær celle (PBMC)) vil også bli tatt og eller lagret for videre analyse. for begge steder) (minst 4 biopsifragmenter/individuelle) RNA vil bli ekstrahert fra materialet (minst 4 stykker) og brukt til hybridisering av oligonukleotid-flekkete mikroarrayer med høy tetthet (Genechip U133 Plus 2.0 lysbilder). Clustering og statistiske analyser vil bli utført ved bruk av Genespring®-programvare for å identifisere transkripsjoner regulert av administrering av ustekinumab, guselkumab og TNF-blokkade, og for å identifisere transkripsjoner assosiert med respons på et av disse legemidlene. Nettbaserte GO og KEGG pathways gruveverktøy vil bli brukt for å identifisere potensielle grupper av gener som tilhører samme familie.

Enkeltcelle RNA-sekvensering (vil bli utført av UZGhent Site-team for begge steder) (2 til 4 biopsier) Hvis det er nok biopsier oppnådd, vil enkeltcelleanalyser bli utført av UZG-teamet. Encellet RNA-sekvensering har dukket opp som et uunnværlig verktøy for å dissekere den cellulære heterogeniteten og dekomponere vev til celletyper og/eller celletilstander, noe som gir et enormt potensial for de novo-oppdagelse. Encellede transkriptomiske atlaser gir enestående oppløsning for å avsløre komplekse cellulære hendelser og utdype vår forståelse av biologiske systemer.

Histologi / Immunhistokjemi (2 til 4 biopsier vil bli utført av CUSL Site) Hvis det er nok vev, vil en del av prøvene (2 biopsier) brukes til patologiske undersøkelser og standard immunhistokjemi (CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68 og CD138 immunfarging). Ytterligere farging vil bli utført for å bekrefte de transkriptomiske resultatene, eller basert på forhåndsetablerte spørsmål (Th1, Th17-spesifikke markører).

1.10 Bildebehandling

• Røntgen av thorax En røntgen av thorax med posterior-anterior visning vil bli tatt lokalt ved screening, med mindre resultater fra en røntgen av thorax tatt ikke mer enn 3 måneder før screeningen (eller baseline) i henhold til de generelle anbefalingene knyttet til bruk av biologiske midler.

Røntgenbildet av thorax vil bli gjennomgått av etterforskeren eller utpekt for å ekskludere pasienter med aktiv TB-infeksjon.

Etterforskere bør følge lokale retningslinjer for overvåking av pasienter for tuberkulose hvis en pasient har høy risiko for å få tuberkulose eller reaktivering av latent tuberkulose

• Ultralyd: Parallelt med klinisk vurdering vil muskel- og skjelettultralyd (US) utføres ved baseline (W0), W6, W12 og W24 for å evaluere sykdomsaktivitet, med spesifikt fokus på ledd og entese.

• Magnetisk resonansavbildning: Helkroppsmagnetisk resonansavbildning (WBMRI)-evaluering vil bli utført på to tidspunkter, før behandlingsstart og 24 uker etter behandlingsstart, som et ekstra verktøy for vurdering av sykdomsaktivitet. Pasienter med kontraindikasjoner for MR (f. pacemakere, aneurismeklemmer, kunstige hjerteklaffer, øreimplantater, metallfragmenter, fremmedlegemer i øyne, hud eller kropp eller alvorlig klaustrofobi) vil ikke utføres denne prosedyren MR-skanning vil bli innhentet ved bruk av rutinemessige skanningsteknikker som er egnet for måling av betennelse, benmarg ødem og erosjon. Bildene vil bli analysert lokalt. Avlesningene av skanningen vil bli utført lokalt.

1.11 Studievarighet Studievarighet: 3 år

• Visningsperioden starter: desember 2019

• Estimert første pasientinkludering (FPI): januar 2020

• Estimert siste pasientinkludering (LPI): januar 2023

• Estimert siste pasient siste besøk (LPLV): juni 2023

• Slutt på studiet: september 2023

• Publikasjonssammendrag: desember 2023
• Sluttrapport: oktober 2023