TNF- och IL23-blockerande medel genuttrycksförhållanden i Psoriasisartrit Synovium_(TIGERS)-studien (TIGERS)

STUDIESYNOPS 1.1 Bakgrund Psoriasisartrit (PsA) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som leder till nedsatt funktion, minskad livskvalitet, komorbiditeter och ökad dödlighet. Lyckligtvis katalyserade förbättrad kunskap om sjukdomsmekanismer snabb utveckling av effektiva riktade terapier för denna sjukdom. PsA är en kliniskt heterogen sjukdom. Samband mellan kliniska manifestationer, sjukdomsaktivitet, sjukdomens svårighetsgrad och entheseal/synoviala molekylära mönster är fortfarande inte förstått. Dessutom, även om många behandlingar som riktar sig till olika molekyler eller cytokiner nu är tillgängliga, står läkare fortfarande inför svårigheter i valet av behandling, på grund av bristen på tillförlitliga markörer som förbättrar patienternas stratifiering. I detta projekt vill vi dra nytta av vår expertis inom området för att jämföra globala molekylära profiler upp- eller nedreglerade i synovit hos patienter med PsA resistenta mot konventionella syntetiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (csDMARDs), före och efter administrering av riktade terapier, för att identifiera molekylära markörer associerade med svar på terapi. Detta kan göra det möjligt för oss att gå vidare mot precisionsmedicin.

1.2 Syfte med studien Vi avser att utvärdera globala transkriptomiska effekter av ustekinumab (IL-12/IL-23/p40-blockerare) och guselkumab (IL-23/p19-blockerare) i synovialbiopsier från csDMARD-resistenta, biologiskt naiva patienter med PsA , erhållen före och 24 veckor efter påbörjad behandling. Parallellt kommer synovialbiopsier att tas före och efter initiering av adalimumab (en allmänt använd TNFα-blockerare) för att utvärdera de olika molekylära vägarna som påverkas av de olika läkemedlen. För att kunna leverera kommer detta projekt att baseras på användningen av en Affymetrix-plattform (GeneChip HGU133 Plus2.0-chips). Vi och andra demonstrerade rikligt kraften i detta analytiska tillvägagångssätt för att identifiera synoviala vägar associerade med sjukdomsaktivitet och svar på terapi i det förflutna (vilket resulterade i utvecklingen av ett diagnostiskt och teranostiskt kommersiellt kit). Materialet som samlas in under hela studien kommer dock att vara en unik möjlighet att utföra en mer utforskande encells-RNASeq-procedur på våra prover, och därigenom potentiellt reda ut molekylära effekter av terapier i specifika cellpopulationer. Identifiering av de synoviala effekterna av dessa behandlingar vid psoriasisartrit kommer att vara ett steg framåt för att förstå inte bara läkemedlets verkningssätt på platsen för inflammation, utan också i identifieringen av molekylära mönster som är förknippade med bra svar på terapi. Den största fördelen med vårt tillvägagångssätt jämfört med andra biomarkörstudier är att vi använder synovialt material som sådant, och inte perifert blod, vilket är en mer avlägsen plats när det gäller cellulära mål för läkemedlet. Detta projekt drar fördel av vår starka erfarenhet inom området molekylär profilering av synovialbiopsier och utvärdering av svar på biologiska agens. Nyckeln till framgången för vårt translationella tillvägagångssätt är associeringen av tillförlitliga molekylära tekniker med en väl validerad klinisk utvärdering av sjukdomsaktivitet och svar på terapi, med hjälp av en panel av kliniska, biologiska och avbildningstekniker.

1.3 Studiedesign Dubbelcenter, 24 veckors öppen randomiserad studie på försökspersoner med kliniskt aktiv perifer PsA som behandlas med relevanta läkemedel. Synovialbiopsier kommer att erhållas från patienter före och efter 24 veckors behandling med de olika läkemedlen.

1.4 Studiepopulation DMARD-resistenta, biologiskt naiva patienter med diagnosen psoriasisartrit enligt CASPAR-kriterierna med minst en svullen led (antingen liten eller stor led) som planerar att få behandling med något av de riktade läkemedlen. Totalt kommer 36 patienter att ingå. Patienterna kommer att randomiseras 1:1:1 mellan: Grupp 1 (n=12): ustekinumab 45 mg (eller 90 mg för patienter > 100 kg) subkutant vid baslinjen (W0), 4 veckor senare (W4) och var 12:e vecka till vecka 24 (dvs. W0, W4 och W16). Grupp 2 (n=12): guselkumab 100 mg subkutant (oavsett patientens vikt) vid vecka 0 och 4, följt av en underhållsdos var 8:e vecka till och med vecka 24 (dvs. W0, W4, W12 och W20). Grupp 3 (n=12): adalimumab 40 mg (oavsett patientens vikt), subkutant varannan vecka, från baslinjen till vecka 24 (dvs. W0, W2, W4, W6, W8, W10, W12, W14 , W16, W18, W20 och W22).

1.5 Synovial biopsiprocedur Synovialbiopsier kommer att skördas antingen genom ultraljudsstyrd biopsi (USGB) för små leder (handled, MCP, PIP), eller stora leder (armbåge, knä, fotled) eller genom nålartroskopiprocedur (NAP) för stora leder såsom knäet.

Vid stor ledinblandning biopsieras samma led vid W0 och W24. Baserat på vår erfarenhet är det lätt att upprepa proceduren i en stor led, även om den inte är svullen, med NAP.

Vid liten ledinblandning kommer valet av leden till biopsi att baseras på ultraljudsundersökning (US). En amerikansk bedömning med en poäng på mer än 2 på gråskala/kraftdoppler (se data om amerikansk poängsättning nedan i bilagor) ökar mängden utgraderbar ledvävnad efter ingreppet och kvaliteten på RNA som extraherats från ledvävnaden.

Om den lilla leden som tagits biopsi vid W0 inte är kliniskt påverkad och/eller har låga US Gray Scale/Power Doppler-poäng lägre med W24, kommer en annan liten led att övervägas för biopsi om den är kliniskt påverkad. Vid W24 kommer dock proceduren helst att göras i samma led, för att undvika bias eller för mycket heterogenitet i analyserna av data.

Ett fönster på högst 15 dagar är tillåtet runt baslinjen (W0) och W24-besöket.

1.6 Huvudstudieparametrar/endpoints

Primära slutpunkter:

• identifiering av molekylära vägar målsatta av ustekinumab, guselkumab kontra TNF-blockad i synovialbiopsier (totalt och enstaka celler) från PsA-patienter med aktiv sjukdom trots csDMARDs, erhållna före och 24 veckor efter behandlingsstart.

Sekundära slutpunkter:

- kliniskt svar vid W24, genom att använda DAS-44 eller ACR20/50/70 svarskriterier.

- identifiering av kandidater för synoviala markörer/vägar associerade med svar på ustekinumab-, guselkumab- och anti-TNFalfa-terapi vid PsA genom att korrelera molekylära signaler vid baslinjen med det kliniska svaret som observerades vecka 24.

- Sammansatta analyser av sambandet mellan molekylära förändringar inducerade av anti-IL23, anti-IL23/12 och anti-TNF i synovium, och kärn- eller icke-kärnvariabler (kliniska, biologiska, avbildningsdiagnostik) som är informativa om respons på terapi.

1.7 Klinisk bedömning av sjukdomsaktivitet Sjukdomsaktivitet kommer att utvärderas vid screening, baslinje (vecka 0), vecka 6, vecka 12, vecka 18 och vecka 24. Svar på terapi kommer att utvärderas samtidigt med hjälp av validerade kliniska mått på led-, entes- och hudsjukdomsaktivitet och globala frågeformulär för hälsobedömning.

1.8 Laboratorieanalyser Biokemisk analys kommer att utföras vid varje besök (W0, W6, W12, W18, W24). Detta inkluderar C-reaktivt protein, leverenzymer (GOT, GPT, GGT, Alk. Fosfatas), njurfunktion (urea, kreatinin, glomerulär filtration), hemogram, glykemi, lipids profil (totalkolesterol, LDL, HDL, triglycerider).

HLA-B27 och viral infektion (hepatit B och C, HIV) status kommer att kontrolleras vid screeningen eller baslinjen, såväl som hud PPD-test eller blodkvantiferon-TB GOLD-test.

Blodprover (serum, plasma, EDTA, PaxGene-rör analys av perifert blod mononukleär cell (PBMC)) kommer också att tas och eller lagras för vidare analys. för båda ställena) (minst 4 biopsifragment/individuella) RNA kommer att extraheras från materialet (minst 4 stycken) och användas för hybridisering av oligonukleotidfläckiga mikroarrayer med hög densitet (Genechip U133 Plus 2.0-objektglas). Klustring och statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av programvaran Genespring® för att identifiera transkript som regleras av administrering av ustekinumab, guselkumab och TNF-blockad, och för att identifiera transkript associerade med svar på någon av dessa läkemedel. Webbaserade GO och KEGG pathways gruvverktyg kommer att användas för att identifiera potentiella grupper av gener som tillhör samma familj.

Encellig RNA-sekvensering (kommer att utföras av UZGhent Site-teamet för båda platserna) (2 till 4 biopsier) Om det finns tillräckligt många biopsier kommer encellsanalyser att utföras av UZG-teamet. Encellig RNA-sekvensering har dykt upp som ett oumbärligt verktyg för att dissekera den cellulära heterogeniteten och sönderdela vävnader i celltyper och/eller celltillstånd, vilket erbjuder enorm potential för de novo-upptäckt. Encelliga transkriptomiska atlaser ger oöverträffad upplösning för att avslöja komplexa cellulära händelser och fördjupa vår förståelse av biologiska system.

Histologi / Immunohistokemi (2 till 4 biopsier kommer att utföras av CUSL Site) Om det finns tillräckligt med vävnad kommer en del av proverna (2 biopsier) att användas för patologiska undersökningar och standard immunhistokemi (CD3, CD4, CD8, CD15, CD20, CD68 och CD138 immunfärgningar). Ytterligare färgningar kommer att utföras för att bekräfta de transkriptomiska resultaten, eller baserat på förutbestämda frågor (Th1, Th17-specifika markörer).

1.10 Bildbehandling

• Röntgen av thorax En lungröntgen thorax med blick bakifrån och framifrån kommer att tas lokalt vid screening, såvida inte resultat från en lungröntgen som erhållits högst 3 månader före screeningen (eller baslinjen) enligt de allmänna rekommendationerna för användning av biologiska läkemedel.

Bröströntgen kommer att granskas av utredaren eller utsedd för att utesluta patienter med aktiv TB-infektion.

Utredare bör följa lokala riktlinjer för övervakning av patienter för tuberkulos om en patient löper hög risk att få tuberkulos eller reaktivering av latent tuberkulos

• Ultraljud: Parallellt med klinisk bedömning kommer muskuloskeletalt ultraljud (US) att utföras vid baslinjen (W0), W6, W12 och W24 för att utvärdera sjukdomsaktivitet, med särskilt fokus på leder och entes.

• Magnetisk resonanstomografi: Helkroppsmagnetisk resonanstomografi (WBMRI) utvärdering kommer att utföras vid två tidpunkter, före behandlingsstart och 24 veckor efter behandlingsstart, som ett ytterligare bedömningsverktyg för sjukdomsaktivitet. Patienter med kontraindikationer för MRT (t. pacemakers, aneurysmklämmor, konstgjorda hjärtklaffar, öronimplantat, metallfragment, främmande föremål i ögonen, huden eller kroppen eller svår klaustrofobi) kommer inte att utföras denna procedur. ödem och erosion. Bilderna kommer att analyseras lokalt. Avläsningarna av skanningen kommer att utföras lokalt.

1.11 Studietid Studietid: 3 år

• Visningsperioden börjar: december 2019

• Beräknad första patientinkludering (FPI): januari 2020

• Beräknad sista patientinkludering (LPI): januari 2023

• Uppskattat senaste patientbesök (LPLV): juni 2023

• Studieslut: september 2023

• Publikationssammanfattning: december 2023
• Slutrapport: oktober 2023