NSCLC 환자의 뇌 전이에 대한 니트로글리세린 + 두개내 방사선 요법

비소세포폐암(NSCLC)은 전 세계적으로 가장 흔한 유형의 폐암입니다. 뇌 전이(BM)는 NSCLC와 관련된 가장 빈번한 신경학적 합병증이며, 이들 환자의 20% 내지 40%가 질병이 진행되는 동안 어느 시점에 나타나 불량한 예후로 이어지는 것으로 추정됩니다.

단일 전이 또는 작은 병변을 가진 NSCLC 환자의 선택된 그룹만이 외과적 절제 또는 SBRT의 대상자이므로, 다발성 골수에 대한 표준 치료법은 전뇌 방사선 요법(WBRT)입니다. WRBT를 받는 환자의 80%가 초기에 치료에 반응할 수 있지만 이 환자의 50%는 질병이 진행됩니다. 이것은 방사성 에너지의 영향을 견딜 수 있는 세포의 능력인 방사선 저항으로 이어질 수 있는 유전적 및 환경적 요인과 더 관련이 있습니다. 이 문제에 직면하기 위해 화학 요법이나 방사선 감작제와 같은 다른 옵션은 무진행 생존(PFS) 측면에서 약간의 이점을 보여주었지만 전체 생존(OS)에서는 그렇지 않았습니다.

여러 연구에서 종양 미세 환경(TME)이 흑색종 및 NSCLC에서 파생된 BM의 치료 반응에 중요한 역할을 한다고 제안했습니다. 암 동안 종양에 의한 O2에 대한 요구는 지속적인 대사 프로파일 변화, 면역 반응 활동 및 TME 상호 작용으로 인해 발생하는 불안정한 현상입니다. 저산소증은 대부분의 종양에서 발생하며 종양 진행에 중요한 역할을 합니다. NSCLC에서 저산소증과 방사선 저항 사이에는 명확한 관계가 있습니다. 따라서 치료 반응을 개선하기 위해 TME 저산소증을 조절하는 데 관심이 있습니다. 저산소증은 엔도텔린-1(ET-1), 성장인자 유래 혈소판-B(PDGF), 혈관 내피 성장인자(VEGF)와 같은 성장 인자를 암호화하는 유전자와 가스 생성을 조절하는 유전자의 발현을 조절합니다. 산화질소(NO) 및 일산화탄소(CO)와 같은 분자. 저산소증 유도 인자(HIF)는 저산소증에 대한 세포 반응을 조절하는 전사 인자로, 산소 항상성의 조절인자로 기능합니다. 여러 연구에서 HIF-1α의 과발현이 화학요법, 방사선요법에 대한 내성을 유도할 수 있고 NSCLC 원발성 종양에서 전반적인 생존율을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다.

니트로글리세린과 같은 산화질소 기증자의 투여는 HIF-1α의 직접적인 단백질 분해를 유도하여 저산소증과 관련된 종양 저항성을 감소시킵니다. 종양 세포에서 산소 압력 증가, 혈류 증가, p53 활성화 및 세포 사멸은 실험 모델에서 전리 방사선 조사와 시너지 효과를 나타냈습니다. 여러 무작위 2상 연구에 따르면, 비노렐빈 및 시스플라틴 치료에 경피 니트로글리세린을 추가하면 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 OS와 진행 시간을 크게 개선할 수 있습니다. 그러나 3상에서 카르보플라틴 기반에 니트로글리세린을 추가해도 무진행생존(PFS), 전체 생존(OS) 및 건강 관련 삶의 질(PMID: 26347110)에 이점이 나타나지 않았습니다. 따라서 이 연구의 목적은 BM이 있는 IV기 NSCLC 환자에서 표준 WRBT 치료에 경피 NTG를 추가하는 것이 PFS 및 OS에 1차 종료점 및 질병 통제율(DCR)로 상당한 영향을 미칠 수 있는지 평가하는 것이었습니다. 2차 종점으로서의 전체 반응률(ORR).

METHODS Experimental design 우리는 2014년 1월부터 2017년 5월까지 Instituto Nacional de Cancerología에서 치료받은 환자들을 대상으로 병렬 디자인 연구로 2상 임상 시험을 수행했습니다. 평균 후속 조치는 18개월이었습니다. 조직학적으로 확인된 NSCLC 및 가돌리늄 강화 뇌 자기 공명 영상(MRI)에서 하나 이상의 축내 강화 병변의 존재로 정의된 기록된 BM 환자가 포함되었습니다. 방사선 수술이나 수술 절제술을 받은 후보 환자는 제외되었습니다.

표본의 크기. 표본 크기 계산은 WBRT + TN을 받은 NSCLC 환자에 대한 ORR의 두 표본 비율 차이에 대해 추정되었습니다. 이전 연구 중 하나에서 국지적으로 진행된 NSCLC 환자 사이에서 ORR의 40% 차이를 발견했지만 30 다양한 연구 모집단을 고려하여 추정치에서 더 보수적인 것을 선호합니다. 따라서 표본 추정 가정은 연구 검정력이 0.80으로 설정되고 양측 제1종 오류(알파 )를 0.05로 설정했습니다. 따라서 추정 표본 수는 108개(그룹당 54개)입니다. 또한 질병의 진행으로 인한 환자 손실 가능성을 방지하기 위해 5%의 추가 환자를 추가합니다.

끝점. 1차 결과는 전체 반응률(ORR)이었고; 2차 종료점은 질병 통제율(DCR), 두개내 무진행 생존(ICPFS) 및 전체 생존(OS)이었습니다. RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 가이드라인 버전 1.1에 따라 두 명의 독립적인 눈가림 방사선 전문의가 치료 전후 이미지를 비교하여 방사선학적 반응을 평가했습니다. 모든 현장 종양 진행 또는 새로운 악성 병변의 출현은 진행성 질환을 나타냅니다. ORR은 완전 반응과 부분 반응의 합으로 정의된 반면 DCR은 ORR과 안정 질환의 합으로 정의되었습니다. 무진행생존(PFS)의 경우, 사건 발생까지의 시간을 무작위 배정일로부터 방사선학적 질병 진행, 어떤 원인에 의한 허용할 수 없는 독성 사망으로 인한 치료 중단까지 정의하고 계산했습니다. OS의 경우 사건까지의 시간은 무작위 배정에서 어떤 원인에 의한 사망 또는 후속 조치 실패까지의 시간으로 정의되었습니다. 이벤트를 경험하지 않은 환자에 대한 관찰은 환자별 마지막 후속 조치에서 검열되었습니다. 마지막으로, 치료 독성은 CTCAE 기준으로 평가되었습니다.

중재 할당 및 정보에 입각한 동의 환자를 1:1로 무작위 배정하여 전뇌 방사선 요법(WBRT)(치료 10일 동안 30Gy, 10분할)을 받은 대조군 또는 WBRT를 추가로 받은 실험군에 할당했습니다. 36mg의 경피 니트로글리세린(TN), 24시간 동안 10mg 방출, 12시간 휴식 간격(수용체 포화 방지). 모든 환자는 절차에 앞서 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다. 이 프로젝트는 지역 과학 및 생명 윤리 위원회(번호)의 승인을 받았습니다. 자세한 내용은 Clinicaltrials.gov에서 확인할 수 있습니다. (NCT¿?). 환자들은 돌연변이 상태에 따라 화학요법(CT) 백금 기반 또는 TKI를 받았습니다.

반응 평가 BM은 기준선에서 두부 가돌리늄 강화 뇌 자기공명영상(MRI)의 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 NSCLC 진단 및 병기결정에서 모든 환자들 사이에서 문서화되었습니다. 그런 다음 모든 환자는 치료 전과 치료 종료 시(중앙값 15일) MRI를 받았습니다. 이미징 연구는 Signa HDxt 1.5 T 스캐너(GE Healthcare)에서 수행되었습니다. 여기에는 다중 평면의 기존 시퀀스, T1, T2, T2 Flair, 에코 구배, 확산, 축 평면 T1 Spoiled Gradient Recalled(SPGR), 대비 없이 그리고 이 이후(가돌리늄)의 체적 획득이 포함됩니다. 대뇌 관류는 다음 매개변수를 사용하여 에코 평면 시퀀스로 평가되었습니다: 획득 시간이 1:10이고 PSI가 5이고 유속이 5인 다중 위상(25 - 45 위상); 15ml의 가돌리늄(+) 20ml의 식염수를 5ml/초의 속도로 주입합니다.

두개내 종양의 방사선학적 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 가이드라인 버전 1.1에 따라 두 명의 맹검 및 독립 맹검 방사선종양학자(MY & FM)가 치료 전과 후의 두개내 이미지를 비교하여 평가했습니다[15 ]. 모든 현장 종양 진행 또는 새로운 악성 병변의 출현은 진행성 질환을 나타냅니다. 객관적 반응은 완전 반응과 부분 반응의 합으로 정의하였다.

DNA 추출 생검은 CT 유도 트루컷 또는 기관지경 검사를 사용하여 수행되었으며 조직학적 진단 및 신생물성 세포질 정량화(>50%)를 위해 병리과에서 분석되었습니다. 그들은 나중에 DNA 추출을 위해 처리될 때까지 파라핀에 내장되었습니다. 제조업체의 지침에 따라 표준 절차 및 QIAamp DNA FFPE 조직 키트(TMQIAGEN)를 사용하여 파라핀 슬라이드 영역에서 게놈 DNA를 추출했습니다.

EGFR 및 KRAS 변이 상태 결정 EGFR exon 19, exon 20 및 exon 21 유전자 변이는 실시간으로 변이를 검출하기 위해 ARMS 및 Scorpions 기술을 결합한 Therascreen RGQ PCR 키트(TMQIAGEN, Scorpions ARMS 방법)를 사용하여 검출되었습니다. 중합효소 연쇄반응(PCR). 제조업체의 지침에 따라 Rotor-Gene Q 5plex HRM(TMQIAGEN)을 사용하여 실시간 PCR을 수행했습니다.

통계 분석 연속 변수는 Shapiro-Swilk 테스트를 통해 평가된 정규 데이터 분포에 따라 설명 목적으로 표준 편차 또는 사분위수 범위와 함께 산술 평균 또는 중앙값으로 요약되었습니다. 한편 범주형 변수는 빈도와 백분율로 요약하였다. 이분법적인 결과(예: 객관적 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR), 백분율(발생률) 및 95% CI가 표시됩니다. 데이터 분포 및 여러 그룹을 준수하는 Mann-Whitney U 테스트 또는 Kruskall-Wallis 테스트를 사용하여 연속 변수에 대해 T-테스트 또는 양방향 ANOVA를 사용하여 추론 비교를 수행했습니다. 범주형 변수의 통계적 유의성을 평가하기 위해 χ2 검정 또는 Fisher 정확 검정을 사용했습니다. 2차 결과(예: OS, ICPFS) 단변량 생존 분석을 수행했습니다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 사건까지의 시간을 추정하고 로그 순위 테스트를 사용하여 하위 그룹 간의 비교를 분석했습니다. 생존 곡선 분석을 위해 모든 변수는 중앙값에 따라 이분화되었습니다. 전방 단계적 다변수 Cox 회귀 모델을 수행한 후 위험 비율(HR)이 연관 척도로 해당 95% CI와 함께 계산되었습니다. 다변량 Cox 회귀 모델의 조정을 위해 통계적으로 및 임상적으로 유의하고 경계선에 있는 유의 변수(p<.10)가 포함되었습니다. 유의하게 Kaplan-Meir 곡선이 플롯되었습니다. 통계적 유의성은 양측 테스트를 사용하여 P <0.05로 결정되었습니다. Stata 소프트웨어 버전 14는 모든 통계 분석에 사용되었습니다.