Nitroglyseriini Plus kallonsisäinen sädehoito aivometastaaseihin NSCLC-potilailla

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on maailmanlaajuisesti yleisin keuhkosyövän tyyppi. Aivometastaasit (BM) ovat yleisimmät NSCLC:hen liittyvät neurologiset komplikaatiot, ja on arvioitu, että 20–40 %:lla näistä potilaista ilmenee niitä jossain vaiheessa taudin etenemisen aikana, mikä johtaa huonoon ennusteeseen.

Koska vain valitulle ryhmälle NSCLC-potilaita, joilla on yksittäisiä etäpesäkkeitä tai pieniä leesioita, voidaan tehdä kirurginen resektio tai SBRT, useiden luun muotojen standardihoito on kokoaivojen sädehoito (WBRT). Vaikka 80 % WRBT:tä saavista potilaista voi aluksi reagoida hoitoon, 50 %:lla näistä potilaista sairaus etenee. Tämä on lisäksi liittynyt geneettisiin ja ympäristötekijöihin, jotka voivat johtaa radioresistanssiin, joka on solun kyky kestää säteilyenergian vaikutuksia. Tämän ongelman ratkaisemiseksi muut vaihtoehdot, kuten kemoterapia tai radioherkistimet, ovat osoittaneet vähäistä hyötyä etenemisvapaan selviytymisen (PFS) suhteen, mutta eivät kokonaiseloonjäämisen (OS) suhteen.

Eri tutkimukset ovat osoittaneet, että tuumorimikroympäristöllä (TME) on tärkeä rooli melanoomasta ja NSCLC:stä peräisin olevan BM:n hoitovasteessa. Kasvainten O2:n tarve syövän aikana on epävakaa ilmiö, joka johtuu jatkuvista metabolisen profiilin muutoksista, immuunivasteaktiivisuudesta ja TME-vuorovaikutuksista. Hypoksiaa esiintyy useimmissa kasvaimissa ja sillä on tärkeä rooli kasvaimen etenemisessä. NSCLC:ssä on selvä yhteys hypoksian ja radioresistenssin välillä. Tästä syystä on kiinnostusta moduloida TME-hypoksiaa hoitovasteen parantamiseksi. Hypoksia säätelee kasvutekijöitä, kuten endoteliini-1:tä (ET-1), kasvutekijästä peräisin olevia verihiutale-B:tä (PDGF) ja verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) koodaavien geenien sekä kaasun tuotantoa säätelevien geenien ilmentymistä. molekyylit, kuten typpioksidi (NO) ja hiilimonoksidi (CO). Hypoksian aiheuttama tekijä (HIF) on transkriptiotekijä, joka säätelee soluvastetta hypoksialle ja toimii hapen homeostaasin säätelijänä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että HIF-1a:n yli-ilmentyminen pystyy indusoimaan vastustuskykyä kemoterapialle, sädehoidolle ja vähentämään kokonaiseloonjäämistä NSCLC-primaarisissa kasvaimissa.

Typpioksidin luovuttajien, kuten nitroglyseriinin, antaminen vähentää hypoksiaan liittyvää kasvainresistenssiä indusoimalla HIF-1a:n suoraa proteolyysiä. Kasvainsoluissa lisääntynyt hapenpaine, lisääntynyt verenkierto, p53:n aktivaatio ja apoptoosi ovat osoittaneet synergististä vaikutusta ionisoivan säteilyn kanssa kokeellisessa mallissa. Useiden satunnaistettujen vaiheen II tutkimusten mukaan transdermaalisen nitroglyseriinin lisääminen vinorelbiini- ja sisplatiinihoitoon voi parantaa merkittävästi käyttöjärjestelmää ja aikaa etenemiseen potilailla, joilla on paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Vaiheessa III nitroglyseriinin lisääminen karboplatiinipohjaiseen ei kuitenkaan osoittanut hyötyä PFS:n, OS:n ja terveyteen liittyvän elämänlaadun kannalta (PMID: 26347110). Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida, voisiko transdermaalisen NTG:n lisäämisellä normaaliin WRBT-hoitoon vaiheen IV NSCLC-potilailla, joilla on BM, olla merkittävä vaikutus PFS:ään ja OS:ään ensisijaisena päätepisteenä ja sairauden hallintaasteena (DCR). ja kokonaisvasteprosentti (ORR) toissijaisina päätepisteinä.

MENETELMÄT Kokeellinen suunnittelu Teimme vaiheen II kliinisen tutkimuksen rinnakkaisella suunnittelututkimuksella potilailla, joita hoidettiin Instituto Nacional de Cancerologíassa tammikuusta 2014 toukokuuhun 2017. Mediaani seuranta oli 18 kuukautta. Mukaan otettiin potilaat, joilla oli histologisesti vahvistettu NSCLC ja dokumentoitu BM, jotka määriteltiin yhden tai useamman intra-aksiaalisen tehostavan leesion läsnäoloksi gadoliniumilla tehostetussa aivojen magneettikuvauksessa (MRI). Ehdokaspotilaat, joille tehtiin radiokirurgia tai kirurginen resektio, suljettiin pois.

Otoskoko. Otoskoon laskennassa arvioitiin kahden näytteen suhteellinen ero ORR:ssa NSCLC-potilailla, jotka saivat WBRT- ja TN-hoitoa. Vaikka yhdessä aiemmista tutkimuksistamme havaitsimme 40 % eron ORR:ssa paikallisesti edenneiden NSCLC-potilaiden 30 välillä, olemme mieluummin konservatiivisempia arvioissamme ottaen huomioon erilaiset tutkimuspopulaatiomme. Näin ollen otoksen estimointioletukset suoritettiin 30 %:n erolle ORR:ssa (delta) populaation välillä (p1 = 25 % vs p2 = 65 %), kun tutkimustehoksi asetettiin 0,80 ja kaksipuolinen tyypin I virhe (alfa) ) asetettiin arvoksi 0,05. Siksi arvioitu näytemäärä on 108 (54 per ryhmä). Lisäämme myös 5 % ylimääräisiä potilaita estääksemme mahdollisen potilastappion taudin etenemisen vuoksi.

Päätepisteet. Ensisijainen tulos oli yleinen vasteprosentti (ORR); Toissijaiset päätetapahtumat olivat sairauden kontrollinopeus (DCR), kallonsisäinen etenemisvapaa eloonjääminen (ICPFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS). Radiografisen vasteen arvioi kaksi riippumatonta sokeutunutta radiologia Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -ohjeen version 1.1 mukaisesti vertaamalla hoidon edeltäviä ja jälkeisiä kuvia. Mikä tahansa kasvaimen eteneminen kentällä tai uusien pahanlaatuisten leesioiden ilmaantuminen merkitsi etenevää sairautta. ORR määriteltiin täydellisen ja osittaisen vasteen summaksi, kun taas DCR määriteltiin ORR:n ja vakaan sairauden summaksi. PFS:lle määriteltiin ja laskettiin aika tapahtumaan satunnaistamisen päivämäärästä radiografisen taudin etenemiseen, hoidon keskeyttämiseen johtuen joko ei-hyväksyttävästä toksisuuskuolemasta mistä tahansa syystä. Käyttöjärjestelmässä aika tapahtumaan määriteltiin ajaksi satunnaistamisesta kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä tai menetyksestä, ja seurantaan. Niiden potilaiden havainnot, jotka eivät kokeneet tapahtumaa, sensuroitiin potilaskohtaisessa viimeisessä seurannassa. Lopuksi hoidon toksisuus arvioitiin CTCAE-kriteereillä.

Interventiotehtävä ja tietoinen suostumus Potilaat satunnaistettiin 1:1 ja jaettiin joko kontrolliryhmään, joka sai kokoaivojen sädehoitoa (WBRT) (30 Gy 10 fraktiossa, 10 päivän hoidon aikana) tai kokeelliseen ryhmään, joka sai WBRT:tä ja lisäystä. 36 mg transdermaalista nitroglyseriiniä (TN), josta vapautuu 10 mg 24 tunnissa, 24 tunnin ajan 12 tunnin taukovälillä (reseptorien kyllästymisen välttämiseksi). Kaikki potilaat allekirjoittivat tietoisen suostumuskirjeen ennen toimenpidettä. Hankkeen hyväksyi paikallinen tiede- ja bioetiikkakomitea (numero). Lisätietoja on osoitteessa klinikan.gov (NCT¿?). Potilaat saivat kemoterapiaa (CT) platinapohjaista tai TKI:tä mutaatiostatuksen mukaan.

Vasteen arviointi BM dokumentoitiin kaikilla potilailla NSCLC-diagnoosissa ja -vaiheessa joko pään tietokonetomografialla (CT) gadoliinilla tehostetusta aivojen magneettikuvauksesta (MRI) lähtötilanteessa. Tämän jälkeen kaikille potilaille tehtiin MRI ennen hoitoa ja hoidon lopussa (mediaani 15 päivää). Kuvaustutkimukset suoritettiin Signa HDxt 1.5 T -skannerilla (GE Healthcare). Niihin kuuluvat tavanomaiset sekvenssit useissa tasoissa, T1, T2, T2 Flair, kaikugradientti, diffuusio, tilavuuskeräys aksiaalisessa tasossa T1 Spoiled Gradient reced (SPGR), ilman kontrastia ja tämän jälkeen (Gadolinium). Aivojen perfuusio arvioitiin kaikutasosekvenssillä seuraavilla parametreilla: monivaiheinen (25 - 45 vaihetta) hankintaajalla 1:10, PSI:llä 5 ja virtausnopeudella 5; tilavuudella 15 ml gadoliinia (+) 20 ml suolaliuosta nopeudella 5 ml/s.

Kallonsisäisten kasvainten radiografisen vasteen arvioi kaksi sokettua ja riippumatonta sokettua radioonkologia (MY & FM) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -ohjeen version 1.1 mukaisesti vertaamalla ennen hoitoa ja sen jälkeen otettuja kallonsisäisiä kuvia [15 ]. Mikä tahansa kasvaimen eteneminen kentällä tai uusien pahanlaatuisten leesioiden ilmaantuminen merkitsi etenevää sairautta. Objektiivinen vastaus määriteltiin täydellisen ja osittaisen vastauksen summana.

DNA-uuttobiopsiat otettiin käyttämällä CT-ohjattua tru-cut- tai bronkoskoopiaa, ja patologiaosasto analysoi ne niiden histologisen diagnoosin ja neoplastisen solujen kvantifioinnin (>50 %) osalta; ne upotettiin myöhemmin parafiiniin, kunnes ne käsiteltiin DNA:n uuttamista varten. Genominen DNA uutettiin parafiinilevyjen alueilta käyttämällä standardimenettelyä ja QIAamp DNA FFPE -kudospakkausta (TMQIAGEN) noudattaen valmistajan ohjeita.

EGFR- ja KRAS-mutaatiostatuksen määritys EGFR-eksonin 19, eksonin 20 ja eksonin 21 geenimutaatiot havaittiin käyttämällä Therascreen RGQ PCR -kittiä (TMQIAGEN, Scorpions ARMS -menetelmä), joka yhdistää sekä ARMS- että Scorpions-tekniikat mutaatioiden havaitsemiseen reaaliajassa. polymeraasiketjureaktiot (PCR). Reaaliaikainen PCR suoritettiin käyttämällä Rotor-Gene Q 5plex HRM:ää (TMQIAGEN) valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Tilastollinen analyysi Jatkuvat muuttujat tiivistettiin aritmeettisina keskiarvoina tai mediaaneina, joissa oli standardipoikkeama tai kvartiiliväli kuvailevaa tarkoitusta varten Shapiro-Swilk-testillä arvioidun normaalin datajakauman mukaisesti. Samaan aikaan kategorialliset muuttujat tiivistettiin frekvensseiksi ja prosenttiosuuksiksi. Kaksijakoisille tuloksille (esim. Objektiivinen vasteprosentti (ORR), taudinhallintaprosentti (DCR), prosenttiosuus (esiintyvyysaste) ja 95 % CI esitetään. Päätelmävertailut tehtiin käyttämällä T-testiä tai kaksisuuntaista ANOVAa jatkuville muuttujille ja joko Mann-Whitney U -testillä tai Kruskall-Wallis -testillä tietojen jakauman ja useiden ryhmien mukaisesti. Kategoristen muuttujien tilastollisen merkitsevyyden arvioimiseen käytettiin χ2-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä. Toissijaisten tulosten (esim. OS, ICPFS) teimme yksimuuttujaisen eloonjäämisanalyysin. Tapahtumaan kuluva aika arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä ja alaryhmien väliset vertailut analysoitiin log-rank-testillä. Eloonjäämiskäyrän analyysiä varten kaikki muuttujat jaettiin kaksijakoisiksi niiden mediaanin mukaan. Kun suoritimme eteenpäin vaiheittaisen monimuuttuvan Cox-regressiomallin, laskettiin vaarasuhteet (HR) sekä niitä vastaavat 95 %:n luottamusvälit assosiaatiomittana. Tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevät ja rajalla merkitsevät muuttujat (p <.10) sisällytettiin säätöön monimuuttujaisessa Cox-regressiomallissa. Merkittävästi piirrettiin Kaplan-Meir-käyrät. Tilastollinen merkitsevyys määritettiin P < 0,05 käyttämällä kaksisuuntaista testiä. Kaikkiin tilastollisiin analyyseihin käytettiin Stata-ohjelmistoversiota 14.