Nitroglycerin Plus intrakraniel strålebehandling til hjernemetastaser hos NSCLC-patienter

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den hyppigste form for lungekræft på verdensplan. Hjernemetastaser (BM) er de hyppigste neurologiske komplikationer relateret til NSCLC, og det anslås, at 20% til 40% af disse patienter vil præsentere dem på et tidspunkt i løbet af deres sygdoms progression, hvilket fører til en dårlig prognose.

Da kun en udvalgt gruppe af NSCLC-patienter med enkelte metastaser eller små læsioner er kandidater til kirurgisk resektion eller SBRT, er standardbehandlingen for multipel BM helhjernestrålebehandling (WBRT). Selvom 80 % af de patienter, der modtager WRBT, initialt kan reagere på behandlingen, vil 50 % af disse patienter have sygdomsprogression. Dette har yderligere været relateret til genetiske og miljømæssige faktorer, der kan føre til radioresistens, som er en celles evne til at modstå virkningerne af strålingsenergi. For at imødegå dette problem har andre muligheder såsom kemoterapi eller radiosensibilisatorer vist en lille fordel i form af progressionsfri overlevelse (PFS), men ikke i den samlede overlevelse (OS).

Forskellige undersøgelser har antydet, at tumormikromiljø (TME) har en vigtig rolle i behandlingsrespons af BM-afledt af melanom og NSCLC. Efterspørgslen efter O2 fra tumorer under cancer er et ustabilt fænomen, forårsaget af kontinuerlige metaboliske profilændringer, immunresponsaktivitet og TME-interaktioner. Hypoxi forekommer i de fleste tumorer og spiller en vigtig rolle i tumorprogression. Ved NSCLC eksisterer der en klar sammenhæng mellem hypoxi og radioresistens. Derfor er der interesse for at modulere TME-hypoksi for at forbedre behandlingsrespons. Hypoxi regulerer ekspressionen af ​​gener, der koder for vækstfaktorer såsom endothelin-1 (ET-1), vækstfaktor-afledte blodplader-B (PDGF) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), samt gener, der regulerer produktionen af ​​gas molekyler som nitrogenoxid (NO) og carbonmonoxid (CO). Den hypoxi-inducerbare faktor (HIF) er en transkriptionsfaktor, der regulerer det cellulære respons på hypoxi, der fungerer som en regulator af oxygenhomeostase. Adskillige undersøgelser har vist, at overekspression af HIF-1α er i stand til at inducere resistens over for kemoterapi, strålebehandling og mindske den samlede overlevelse i primære tumorer i NSCLC.

Administrationen af ​​nitrogenoxiddonorer, såsom nitroglycerin, reducerer tumorresistensen relateret til hypoxi ved at inducere den direkte proteolyse af HIF-1α. I tumorceller har øget ilttryk, øget blodgennemstrømning, aktivering af p53 og apoptose vist en synergistisk effekt med ioniserende bestråling i en eksperimentel model. Ifølge adskillige randomiserede fase II-studier kan tilsætning af transdermal nitroglycerin til vinorelbin- og cisplatinbehandling signifikant forbedre OS og tid til progression hos patienter med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft. I fase III viste tilføjelsen af ​​nitroglycerin til carboplatin-baseret imidlertid ikke fordele i PFS, OS og sundhedsrelateret livskvalitet (PMID: 26347110). Derfor var formålet med denne undersøgelse at vurdere, om tilføjelsen af ​​transdermal NTG til standard WRBT-behandling blandt fase IV NSCLC-patienter med BM kunne have en signifikant indvirkning på PFS og OS som primært endepunkt og sygdomskontrolrate (DCR) og overordnet responsrate (ORR) som sekundære endepunkter.

METODER Eksperimentelt design Vi gennemførte et fase II klinisk forsøg med et parallelt designstudie blandt patienter behandlet på Instituto Nacional de Cancerología fra januar 2014 til maj 2017. Median opfølgning var 18 måneder. Patienter med histologisk bekræftet NSCLC og dokumenteret BM defineret som tilstedeværelsen af ​​en eller flere intraaksiale forstærkende læsioner på gadolinium-forstærket hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) blev inkluderet. Kandidatpatienter, der gennemgik strålekirurgi eller kirurgisk resektion, blev udelukket.

Prøvestørrelse. Prøvestørrelsesberegningen blev estimeret for en to-prøveandelsforskel i ORR for NSCLC-patienter, der modtog WBRT plus TN. Selvom vi i en af ​​vores tidligere undersøgelser fandt en forskel på 40 % i ORR blandt lokalt fremskredne NSCLC-patienter 30, foretrækker vi at være mere konservative i vores skøn under hensyntagen til vores forskellige undersøgelsespopulationer. Således blev vores prøveestimationsantagelser udført for en forskel i ORR (delta) på 30 % mellem population (p1= 25 % vs p2= 65 %) med en undersøgelsesstyrke blev sat til 0,80 og den tosidede type I fejl (alfa) ) blev sat til 0,05. Derfor er det estimerede antal stikprøver 108 (54 pr. gruppe). Vi tilføjer også 5% ekstra patienter, for at forhindre mulige tab af patienter på grund af sygdommens progression.

Slutpunkter. Det primære resultat var overordnet responsrate (ORR); Sekundære endepunkter var sygdomskontrolrate (DCR), intrakraniel progressionsfri overlevelse (ICPFS) og samlet overlevelse (OS). Den radiografiske respons blev vurderet af to uafhængige blindede radiologer i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline version 1.1 ved at sammenligne billederne før og efter behandling. Enhver tumorprogression i marken eller forekomsten af ​​nye maligne læsioner betegnede progressiv sygdom. ORR blev defineret som summen af ​​fuldstændig og delvis respons, hvorimod DCR blev defineret som summen af ​​ORR og stabil sygdom. For PFS blev tid til hændelse defineret og beregnet fra randomiseringsdatoen indtil radiografisk sygdomsprogression, behandlingsophør på grund af enten uacceptabel toksicitetsdød af enhver årsag. For OS blev time-to-hændelse defineret som tiden fra randomisering til død af enhver årsag eller tab til opfølgning. Observationer for patienter, der ikke oplevede hændelsen, blev censureret ved patientspecifik sidste opfølgning. Endelig blev behandlingstoksicitet evalueret med CTCAE-kriterier.

Interventionstildeling og informeret samtykke Patienterne blev randomiseret 1:1 og allokeret til enten kontrolarmen, der modtog helhjernestrålebehandling (WBRT) (30 Gy i 10 fraktioner, i 10 dages behandling) eller den eksperimentelle arm, der modtog WBRT og tilføjelsen 36 mg transdermal nitroglycerin (TN) med frigivelse på 10 mg på 24 timer, i 24 timer med 12 timers hvileinterval (for at undgå mætning af receptorer). Alle patienter underskrev brevet om informeret samtykke forud for enhver procedure. Projektet blev godkendt af den lokale videnskabelige og bioetiske komité (nummer). Yderligere detaljer kan findes på clinicaltrials.gov (NCT¿?). Patienterne modtog kemoterapi (CT) platinbaseret eller TKI i henhold til mutationsstatus.

Responsvurdering BM blev dokumenteret blandt alle patienter ved NSCLC-diagnose og stadieinddeling ved enten computertomografi (CT) af hovedet gadolinium-forstærket hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved baseline. Derefter gennemgik alle patienter en MR før behandlingen og ved behandlingens afslutning (median 15 dage). Billedundersøgelserne blev udført i en Signa HDxt 1.5 T-scanner (GE Healthcare). De inkluderer konventionelle sekvenser i flere planer, T1, T2, T2 Flair, Echo gradient, Diffusion, volumetrisk opsamling i aksialplan T1 Spoiled Gradient tilbagekaldt (SPGR), uden kontrast og efter dette (Gadolinium). Cerebral perfusion blev evalueret ved ekko-plan sekvens med følgende parametre: multifase (25 - 45 faser) med en optagelsestid på 1:10, med en PSI på 5 og en flowhastighed på 5; med et volumen på 15 ml gadolinium (+) 20 ml saltvand ved en hastighed på 5 ml/sekund.

Den radiografiske respons af intrakranielle tumorer blev vurderet af to blindede og uafhængige blindede radioonkologer (MY & FM) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline version 1.1 ved at sammenligne de intrakranielle billeder før og efter behandling [15 ]. Enhver tumorprogression i marken eller forekomsten af ​​nye maligne læsioner betegnede progressiv sygdom. Objektiv respons blev defineret som summen af ​​fuldstændig og delvis respons.

DNA-ekstraktionsbiopsier blev taget ved hjælp af CT-styret tru-cut eller bronkoskopi og blev analyseret af patologiafdelingen for deres histologiske diagnose og neoplastiske cellularitetskvantificering (>50 %); de blev senere indlejret i paraffin, indtil de blev behandlet til DNA-ekstraktion. Genomisk DNA blev ekstraheret fra områderne af paraffinobjektglas ved hjælp af en standardprocedure og et QIAamp DNA FFPE-vævskit (TMQIAGEN), efter producentens instruktioner.

Bestemmelse af EGFR og KRAS mutationsstatus EGFR exon 19, exon 20 og exon 21 genmutationer blev påvist ved hjælp af Therascreen RGQ PCR kit (TMQIAGEN, Scorpions ARMS metoden), som kombinerer både ARMS og Scorpions teknologierne til påvisning af mutationerne i realtid polymerasekædereaktioner (PCR). Real-time PCR blev udført under anvendelse af en Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN), efter producentens instruktioner.

Statistisk analyse Kontinuerlige variabler blev opsummeret som aritmetiske middelværdier eller medianer med standardafvigelse eller interkvartilområde til beskrivende formål i henhold til normal datafordeling vurderet ved hjælp af Shapiro-Swilk-testen. I mellemtiden blev kategoriske variabler opsummeret som frekvenser og procenter. For dikotome resultater (f. objektiv responsrate (ORR), sygdomsbekæmpelsesrate (DCR), procentdelen (incidensrate) og 95 % CI præsenteres. Inferentielle sammenligninger blev foretaget ved hjælp af T-testen eller to-vejs ANOVA for kontinuerte variable og med enten Mann-Whitney U test eller Kruskall-Wallis test, i overensstemmelse med datafordelingen og en række grupper. χ2-testen eller Fisher Exact-testen blev brugt til at vurdere den statistiske signifikans af kategoriske variable. For at adressere effekten af ​​behandling af sekundære udfald (f. OS, ICPFS) udførte vi univariat overlevelsesanalyse. Tid til hændelse blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og sammenligninger mellem undergrupperne blev analyseret ved hjælp af log-rank test. Til overlevelseskurveanalyse blev alle variabler dikotomiseret i henhold til deres median. Efter at vi udførte en fremadgående trinvis multivariabel Cox-regressionsmodel, og fareforhold (HR) blev beregnet sammen med deres tilsvarende 95% CI'er som et mål for association. Statistisk og klinisk signifikante og borderline signifikante variable (p <.10) blev inkluderet til justeringen i den multivariate Cox-regressionsmodel. Signifikant Kaplan-Meir kurver blev plottet. Statistisk signifikans blev bestemt som P <0,05 under anvendelse af en 2-halet test. Stata software version 14 blev brugt til alle statistiske analyser.