Nitroglycerin plus intrakranielle Strahlentherapie bei Hirnmetastasen bei NSCLC-Patienten

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist weltweit die häufigste Form von Lungenkrebs. Hirnmetastasen (BM) sind die häufigsten neurologischen Komplikationen im Zusammenhang mit NSCLC und es wird geschätzt, dass 20 % bis 40 % dieser Patienten sie irgendwann während des Fortschreitens ihrer Erkrankung aufweisen, was zu einer schlechten Prognose führt.

Da nur eine ausgewählte Gruppe von NSCLC-Patienten mit einzelnen Metastasen oder kleinen Läsionen Kandidaten für eine chirurgische Resektion oder SBRT sind, ist die Standardbehandlung für multiples BM eine Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT). Obwohl 80 % der Patienten, die WRBT erhalten, anfänglich auf die Behandlung ansprechen können, wird es bei 50 % dieser Patienten zu einer Krankheitsprogression kommen. Dies wurde ferner mit genetischen und Umweltfaktoren in Verbindung gebracht, die zu Strahlenresistenz führen können, was die Fähigkeit einer Zelle ist, den Auswirkungen von Strahlungsenergie standzuhalten. Um diesem Problem zu begegnen, haben andere Optionen wie Chemotherapie oder Radiosensibilisatoren einen leichten Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS), aber nicht auf das Gesamtüberleben (OS) gezeigt.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Tumormikroumgebung (TME) eine wichtige Rolle beim Ansprechen auf die Behandlung von BM spielt, die von Melanomen und NSCLC stammen. Der O2-Bedarf von Tumoren während einer Krebserkrankung ist ein unbeständiges Phänomen, das durch kontinuierliche Änderungen des Stoffwechselprofils, Immunreaktionsaktivität und TME-Wechselwirkungen verursacht wird. Hypoxie tritt bei den meisten Tumoren auf und spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression. Bei NSCLC besteht eine klare Beziehung zwischen Hypoxie und Strahlenresistenz. Daher besteht ein Interesse daran, die TME-Hypoxie zu modulieren, um das Ansprechen auf die Behandlung zu verbessern. Hypoxie reguliert die Expression von Genen, die für Wachstumsfaktoren wie Endothelin-1 (ET-1), Wachstumsfaktor-abgeleitete Blutplättchen-B (PDGF) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) kodieren, sowie von Genen, die die Gasproduktion regulieren Moleküle wie Stickoxid (NO) und Kohlenmonoxid (CO). Der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) ist ein Transkriptionsfaktor, der die zelluläre Reaktion auf Hypoxie reguliert und als Regulator der Sauerstoffhomöostase fungiert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von HIF-1α bei NSCLC-Primärtumoren eine Resistenz gegen Chemotherapie und Strahlentherapie hervorrufen und das Gesamtüberleben verringern kann.

Die Verabreichung von Stickoxid-Donatoren, wie Nitroglycerin, verringert die mit Hypoxie verbundene Tumorresistenz, indem die direkte Proteolyse von HIF-1α induziert wird. In Tumorzellen haben sich in einem experimentellen Modell ein erhöhter Sauerstoffdruck, eine erhöhte Durchblutung, eine Aktivierung von p53 und Apoptose mit ionisierender Bestrahlung als synergistischer Effekt gezeigt. Laut mehreren randomisierten Phase-II-Studien kann die Zugabe von transdermalem Nitroglycerin zur Behandlung mit Vinorelbin und Cisplatin das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur Progression bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs signifikant verbessern. In Phase III zeigte die Zugabe von Nitroglycerin zu Carboplatin-basierten Arzneimitteln jedoch keinen Nutzen in Bezug auf PFS, OS und gesundheitsbezogene Lebensqualität (PMID: 26347110). Daher war das Ziel dieser Studie zu beurteilen, ob die Zugabe von transdermalem NTG zur Standard-WRBT-Behandlung bei NSCLC-Patienten im Stadium IV mit BM einen signifikanten Einfluss auf PFS und OS als primären Endpunkt und Krankheitskontrollrate (DCR) haben könnte. und Gesamtansprechrate (ORR) als sekundäre Endpunkte.

METHODEN Experimentelles Design Wir führten eine klinische Phase-II-Studie mit parallelem Studiendesign bei Patienten durch, die von Januar 2014 bis Mai 2017 am Instituto Nacional de Cancerología behandelt wurden. Das mediane Follow-up betrug 18 Monate. Patienten mit histologisch bestätigtem NSCLC und dokumentiertem BM, definiert als das Vorhandensein einer oder mehrerer intraaxialer verstärkender Läsionen in einer gadoliniumverstärkten Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, wurden eingeschlossen. Kandidatenpatienten, die sich einer Radiochirurgie oder chirurgischen Resektion unterzogen, wurden ausgeschlossen.

Stichprobengröße. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde für einen Unterschied von zwei Stichproben in der ORR für NSCLC-Patienten, die WBRT plus TN erhielten, geschätzt. Obwohl wir in einer unserer früheren Studien einen ORR-Unterschied von 40 % bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC festgestellt haben 30, ziehen wir es vor, bei unseren Schätzungen konservativer zu sein, wenn wir unsere unterschiedlichen Studienpopulationen berücksichtigen. Daher wurden unsere Stichprobenschätzungsannahmen für einen Unterschied im ORR (Delta) von 30 % zwischen den Populationen (p1 = 25 % vs. p2 = 65 %) mit einer Studienstärke von 0,80 und dem zweiseitigen Typ-I-Fehler (Alpha ) wurde auf 0,05 gesetzt. Daher beträgt die geschätzte Probenanzahl 108 (54 pro Gruppe). Wir fügen außerdem 5 % zusätzliche Patienten hinzu, um den möglichen Verlust von Patienten aufgrund des Fortschreitens der Krankheit zu verhindern.

Endpunkte. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR); Sekundäre Endpunkte waren die Krankheitskontrollrate (DCR), das intrakranielle progressionsfreie Überleben (ICPFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das röntgenologische Ansprechen wurde von zwei unabhängigen verblindeten Radiologen gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Leitlinie Version 1.1 durch Vergleich der Bilder vor und nach der Behandlung beurteilt. Jede Tumorprogression im Feld oder das Auftreten neuer bösartiger Läsionen deutet auf eine fortschreitende Erkrankung hin. ORR wurde als Summe aus vollständigem und partiellem Ansprechen definiert, während DCR als Summe aus ORR und stabiler Erkrankung definiert wurde. Für PFS wurde die Zeit bis zum Ereignis definiert und berechnet ab dem Datum der Randomisierung bis zum Fortschreiten der radiologischen Erkrankung, zum Abbruch der Behandlung aufgrund entweder einer inakzeptablen Toxizität oder zum Tod jeglicher Ursache. Für das Gesamtüberleben wurde die Zeit bis zum Ereignis definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod durch jedwede Ursache oder Verlust bis zum Follow-up. Beobachtungen für Patienten, bei denen das Ereignis nicht auftrat, wurden bei der patientenspezifischen letzten Nachsorge zensiert. Schließlich wurde die Toxizität der Behandlung anhand der CTCAE-Kriterien bewertet.

Interventionszuweisung und Einverständniserklärung Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und entweder dem Kontrollarm, der eine Ganzhirnbestrahlung (WBRT) (30 Gy in 10 Fraktionen, in 10 Behandlungstagen) erhielt, oder dem Versuchsarm zugeteilt, der eine WBRT und die Ergänzung erhielt 36 mg transdermales Nitroglycerin (TN) mit Freisetzung von 10 mg in 24 Stunden für 24 Stunden mit einem 12-stündigen Ruheintervall (um eine Sättigung der Rezeptoren zu vermeiden). Alle Patienten unterzeichneten vor jedem Eingriff die Einwilligungserklärung. Das Projekt wurde von der lokalen Wissenschafts- und Bioethikkommission (Nummer) genehmigt. Weitere Einzelheiten finden Sie unter clinicaltrials.gov (NCT¿?). Die Patienten erhielten je nach Mutationsstatus eine platinbasierte Chemotherapie (CT) oder TKI.

Bewertung des Ansprechens BM wurde bei allen Patienten zum Zeitpunkt der NSCLC-Diagnose und -Klassifizierung entweder durch Computertomographie (CT) des Kopfes oder Gadolinium-unterstützte Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zu Studienbeginn dokumentiert. Dann wurde bei allen Patienten vor der Behandlung und am Ende der Behandlung (Median 15 Tage) ein MRT durchgeführt. Die Bildgebungsstudien wurden in einem Signa HDxt 1,5 T-Scanner (GE Healthcare) durchgeführt. Dazu gehören herkömmliche Sequenzen in mehreren Ebenen, T1, T2, T2 Flair, Echogradient, Diffusion, volumetrische Erfassung in axialer Ebene T1 Spoiled Gradient erinnert (SPGR), ohne Kontrastmittel und danach (Gadolinium). Die zerebrale Perfusion wurde durch Echo-Planar-Sequenz mit den folgenden Parametern bewertet: Multiphase (25–45 Phasen) mit einer Erfassungszeit von 1:10, mit einem PSI von 5 und einer Flussrate von 5; mit einem Volumen von 15 ml Gadolinium (+) 20 ml Kochsalzlösung bei einer Geschwindigkeit von 5 ml/Sekunde.

Das radiologische Ansprechen von intrakraniellen Tumoren wurde von zwei verblindeten und unabhängig verblindeten Radioonkologen (MY & FM) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Leitlinie Version 1.1 durch Vergleich der intrakraniellen Bilder vor und nach der Behandlung beurteilt [15 ]. Jede Tumorprogression im Feld oder das Auftreten neuer bösartiger Läsionen deutet auf eine fortschreitende Erkrankung hin. Das objektive Ansprechen wurde als die Summe aus vollständigem und partiellem Ansprechen definiert.

DNA-Extraktionsbiopsien wurden unter Verwendung von CT-geführtem Tru-Cut oder Bronchoskopie entnommen und von der Pathologieabteilung auf ihre histologische Diagnose und Quantifizierung der neoplastischen Zellularität (> 50 %) analysiert; Sie wurden später in Paraffin eingebettet, bis sie für die DNA-Extraktion verarbeitet wurden. Genomische DNA wurde aus den Bereichen der Paraffinobjektträger unter Verwendung eines Standardverfahrens und eines QIAamp DNA FFPE-Gewebekits (TMQIAGEN) gemäß den Anweisungen des Herstellers extrahiert.

Bestimmung des EGFR- und KRAS-Mutationsstatus EGFR-Exon-19-, Exon-20- und Exon-21-Genmutationen wurden mit dem Therascreen RGQ PCR-Kit (TMQIAGEN, Scorpions ARMS-Methode) nachgewiesen, das sowohl die ARMS- als auch die Scorpions-Technologie zum Nachweis der Mutationen in Echtzeit kombiniert Polymerase-Kettenreaktionen (PCR). Echtzeit-PCR wurde unter Verwendung eines Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt.

Statistische Analyse Kontinuierliche Variablen wurden als arithmetische Mittelwerte oder Mediane zusammengefasst, mit Standardabweichung oder Interquartilbereich für beschreibende Zwecke gemäß normaler Datenverteilung, bewertet mittels des Shapiro-Swilk-Tests. In der Zwischenzeit wurden kategoriale Variablen als Häufigkeiten und Prozentsätze zusammengefasst. Bei dichotomen Ergebnissen (z. Dargestellt sind die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR), der Prozentsatz (Inzidenzrate) und das 95 %-KI. Inferenzvergleiche wurden unter Verwendung des T-Tests oder der zweifachen ANOVA für kontinuierliche Variablen und entweder mit dem Mann-Whitney-U-Test oder dem Kruskall-Wallis-Test durchgeführt, entsprechend der Datenverteilung und einer Reihe von Gruppen. Zur Beurteilung der statistischen Signifikanz kategorialer Variablen wurde der χ2-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet. Um die Wirkung der Behandlung von sekundären Ergebnissen (z. OS, ICPFS) führten wir eine univariate Überlebensanalyse durch. Time-to-Event wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und Vergleiche zwischen den Untergruppen wurden mit dem Log-Rank-Test analysiert. Für die Überlebenskurvenanalyse wurden alle Variablen nach ihrem Median dichotomisiert. Nachdem wir ein schrittweises multivariables Cox-Regressionsmodell nach vorne durchgeführt hatten, wurden Hazard Ratios (HR) zusammen mit ihren entsprechenden 95 %-KIs als Maß für die Assoziation berechnet. Statistisch und klinisch signifikante und grenzwertig signifikante Variablen (p < 0,10) wurden für die Anpassung in das multivariate Cox-Regressionsmodell einbezogen. Signifikant wurden Kaplan-Meir-Kurven aufgetragen. Die statistische Signifikanz wurde mit einem zweiseitigen Test als P < 0,05 bestimmt. Stata Software Version 14 wurde für alle statistischen Analysen verwendet.