Нитроглицерин плюс внутричерепная лучевая терапия метастазов в головной мозг у пациентов с НМРЛ

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее частым видом рака легкого во всем мире. Метастазы в головной мозг (ММ) являются наиболее частыми неврологическими осложнениями, связанными с НМРЛ, и, по оценкам, от 20% до 40% этих пациентов обнаруживают их в какой-то момент прогрессирования заболевания, что приводит к неблагоприятному прогнозу.

Поскольку только избранная группа пациентов с НМРЛ с одиночными метастазами или небольшими поражениями является кандидатом на хирургическую резекцию или SBRT, стандартным лечением множественных BM является лучевая терапия всего мозга (WBRT). Хотя 80% пациентов, получающих WRBT, могут первоначально ответить на лечение, у 50% этих пациентов заболевание будет прогрессировать. Кроме того, это было связано с генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые могут привести к радиорезистентности, то есть способности клетки выдерживать воздействие лучистой энергии. Чтобы справиться с этой проблемой, другие варианты, такие как химиотерапия или радиосенсибилизаторы, показали небольшое преимущество с точки зрения выживаемости без прогрессирования (ВБП), но не в отношении общей выживаемости (ОВ).

Различные исследования показали, что микроокружение опухоли (TME) играет важную роль в ответе на лечение BM, происходящего от меланомы и NSCLC. Потребность в О2 опухолями при раке является нестационарным явлением, вызванным непрерывными изменениями метаболического профиля, активности иммунного ответа и взаимодействиями ТМО. Гипоксия встречается в большинстве опухолей и играет важную роль в опухолевой прогрессии. При НМРЛ существует четкая взаимосвязь между гипоксией и радиорезистентностью. Следовательно, существует интерес к модулированию гипоксии TME для улучшения ответа на лечение. Гипоксия регулирует экспрессию генов, которые кодируют факторы роста, такие как эндотелин-1 (ET-1), тромбоциты, производные от фактора роста-B (PDGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также гены, которые регулируют выработку газа. молекулы, такие как оксид азота (NO) и монооксид углерода (CO). Индуцируемый гипоксией фактор (HIF) представляет собой фактор транскрипции, который регулирует клеточный ответ на гипоксию, функционируя как регулятор кислородного гомеостаза. Несколько исследований показали, что сверхэкспрессия HIF-1α способна индуцировать резистентность к химиотерапии, лучевой терапии и снижать общую выживаемость при первичных опухолях НМРЛ.

Введение доноров оксида азота, таких как нитроглицерин, снижает резистентность опухоли, связанную с гипоксией, путем индукции прямого протеолиза HIF-1α. В опухолевых клетках повышение давления кислорода, усиление кровотока, активация р53 и апоптоз показали синергетический эффект с ионизирующим облучением в экспериментальной модели. Согласно нескольким рандомизированным исследованиям фазы II, добавление трансдермального нитроглицерина к лечению винорелбином и цисплатином может значительно улучшить общую выживаемость и время до прогрессирования у пациентов с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Однако в фазе III добавление нитроглицерина к препаратам на основе карбоплатина не показало улучшения в отношении ВБП, ОВ и качества жизни, связанного со здоровьем (PMID: 26347110). Таким образом, цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить, может ли добавление трансдермального NTG к стандартному лечению WRBT среди пациентов с НМРЛ IV стадии с BM, иметь значительное влияние на PFS и OS в качестве первичной конечной точки и скорости контроля заболевания (DCR). и общая частота ответов (ЧОО) в качестве вторичных конечных точек.

МЕТОДЫ План эксперимента Мы провели клиническое исследование II фазы с параллельным дизайном среди пациентов, проходивших лечение в Национальном институте канцерологии с января 2014 года по май 2017 года. Медиана наблюдения составила 18 месяцев. В исследование были включены пациенты с гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого и документально подтвержденным BM, определяемым как наличие одного или нескольких интрааксиальных усиливающих очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) с усилением гадолинием. Пациенты-кандидаты, перенесшие радиохирургию или хирургическую резекцию, были исключены.

Размер образца. Расчет размера выборки был рассчитан для разницы пропорций между двумя выборками в ЧОО для пациентов с НМРЛ, которые получали WBRT плюс TN. Хотя в одном из наших предыдущих исследований мы обнаружили разницу в 40% в ЧОО среди пациентов с местнораспространенным НМРЛ 30, мы предпочитаем быть более консервативными в наших оценках, принимая во внимание наши различные исследуемые популяции. Таким образом, наши предположения об оценке выборки были выполнены для разницы в ORR (дельта) в 30% между популяциями (p1 = 25% против p2 = 65%), мощность исследования была установлена ​​​​на уровне 0,80, а двусторонняя ошибка I типа (альфа ) был установлен как 0,05. Таким образом, расчетное количество выборок составляет 108 (54 на группу). Мы также добавляем 5% дополнительных пациентов, чтобы предотвратить возможную потерю пациентов из-за прогрессирования заболевания.

Конечные точки. Первичным результатом была общая частота ответов (ЧОО); Вторичными конечными точками были частота контроля заболевания (DCR), внутричерепная выживаемость без прогрессирования (ICPFS) и общая выживаемость (OS). Рентгенологический ответ оценивали два независимых слепых рентгенолога в соответствии с рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 путем сравнения изображений до и после лечения. Любая прогрессия опухоли в поле или появление новых злокачественных образований свидетельствует о прогрессировании заболевания. ORR определяли как сумму полного и частичного ответа, тогда как DCR определяли как сумму ORR и стабильного заболевания. Для ВБП время до события было определено и рассчитано от даты рандомизации до рентгенологического прогрессирования заболевания, прекращения лечения либо из-за неприемлемой токсичности, либо смерти по любой причине. Для ОВ время до события определялось как время от рандомизации до смерти по любой причине или потери для последующего наблюдения. Наблюдения за пациентами, у которых не было события, подвергались цензуре при последнем контрольном осмотре конкретного пациента. Наконец, токсичность лечения оценивали с помощью критериев CTCAE.

Назначение вмешательства и информированное согласие Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и распределены либо в контрольную группу, получавшую лучевую терапию всего головного мозга (ОВГМ) (30 Гр в 10 фракциях, через 10 дней лечения), либо в экспериментальную группу, получавшую ОВГМ и добавление 36 мг трансдермального нитроглицерина (ТН) с высвобождением 10 мг через 24 ч, в течение 24 ч с 12-часовым интервалом отдыха (во избежание насыщения рецепторов). Все пациенты подписали письмо об информированном согласии перед любой процедурой. Проект одобрен местным комитетом по науке и биоэтике (номер). Более подробную информацию можно найти на сайте ClinicalTrials.gov. (НКТ¿?). Пациенты получали химиотерапию (ХТ) препаратами платины или ИТК в зависимости от мутационного статуса.

Оценка ответа BM был задокументирован среди всех пациентов с диагнозом НМРЛ и стадированием либо компьютерной томографией (КТ), либо магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга с контрастированием гадолинием на исходном уровне. Затем всем пациентам проводили МРТ до лечения и в конце лечения (медиана 15 дней). Визуализирующие исследования проводились на сканере Signa HDxt 1,5 T (GE Healthcare). Они включают в себя обычные последовательности в нескольких плоскостях, T1, T2, T2 Flair, эхо-градиент, диффузию, объемное измерение в аксиальной плоскости T1, восстановление испорченного градиента (SPGR), без контраста и после этого (гадолиний). Церебральную перфузию оценивали с помощью эхо-планарной последовательности со следующими параметрами: многофазная (25-45 фаз) со временем сбора данных 1:10, с PSI 5 и скоростью потока 5; при объеме 15мл гадолиния (+) 20мл физраствора со скоростью 5мл/сек.

Рентгенологический ответ внутричерепных опухолей оценивался двумя слепыми и независимыми слепыми радиоонкологами (MY и FM) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 путем сравнения внутричерепных изображений до и после лечения [15]. ]. Любая прогрессия опухоли в поле или появление новых злокачественных образований свидетельствует о прогрессировании заболевания. Объективный ответ определяли как сумму полного и частичного ответа.

Экстракция ДНК. Биопсии были взяты с использованием поперечного разреза под контролем КТ или бронхоскопии и проанализированы в патологоанатомическом отделении для их гистологического диагноза и количественного определения неопластической клеточности (> 50%); позже их заливали парафином, пока не обработали для выделения ДНК. Геномную ДНК экстрагировали из областей парафиновых стекол с использованием стандартной процедуры и набора тканей QIAamp DNA FFPE (TMQIAGEN) в соответствии с инструкциями производителя.

Определение мутационного статуса EGFR и KRAS. Мутации генов экзона 19, экзона 20 и экзона 21 EGFR выявляли с помощью набора для ПЦР Therascreen RGQ (TMQIAGEN, метод Scorpions ARMS), который сочетает технологии ARMS и Scorpions для обнаружения мутаций в режиме реального времени. полимеразные цепные реакции (ПЦР). ПЦР в реальном времени проводили с использованием Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN) в соответствии с инструкциями производителя.

Статистический анализ Непрерывные переменные суммировали как средние арифметические или медианы со стандартным отклонением или межквартильным диапазоном для описательных целей в соответствии с нормальным распределением данных, оцененным с помощью теста Шапиро-Свилка. Между тем, категориальные переменные были суммированы как частоты и проценты. Для дихотомических результатов (т. Представлены частота объективного ответа (ЧОО), частота контроля заболевания (DCR), процент (частота заболеваемости) и 95% ДИ. Выводные сравнения были сделаны с использованием Т-критерия или двустороннего дисперсионного анализа для непрерывных переменных, а также либо U-критерия Манна-Уитни, либо критерия Краскела-Уоллиса, в соответствии с распределением данных и количеством групп. Критерий χ2 или точный критерий Фишера использовали для оценки статистической значимости категориальных переменных. Для устранения эффекта лечения вторичных исходов (например, OS, ICPFS) мы провели однофакторный анализ выживаемости. Время до события оценивали с использованием метода Каплана-Мейера, а сравнения между подгруппами анализировали с помощью логарифмического рангового критерия. Для анализа кривой выживания все переменные были дихотомизированы в соответствии с их медианой. После того, как мы выполнили прямую пошаговую модель многопараметрической регрессии Кокса, были рассчитаны отношения рисков (HR) вместе с их соответствующими 95% ДИ в качестве меры связи. Статистически и клинически значимые и погранично значимые переменные (p<0,10) были включены для корректировки в многомерную регрессионную модель Кокса. Достоверно были построены кривые Каплана-Меира. Статистическую значимость определяли как P <0,05 с использованием двустороннего теста. Программное обеспечение Stata версии 14 использовалось для всех статистических анализов.