Radiothérapie intracrânienne à la nitroglycérine plus pour les métastases cérébrales chez les patients atteints de NSCLC

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est le type de cancer du poumon le plus fréquent dans le monde. Les métastases cérébrales (BM) sont les complications neurologiques les plus fréquentes liées au NSCLC et on estime que 20 % à 40 % de ces patients les présenteront à un moment donné de la progression de leur maladie, entraînant un mauvais pronostic.

Étant donné que seul un groupe sélectionné de patients atteints de CBNPC présentant des métastases uniques ou de petites lésions sont candidats à une résection chirurgicale ou à une SBRT, le traitement standard de la MB multiple est la radiothérapie du cerveau entier (WBRT). Bien que 80 % des patients qui reçoivent la WRBT puissent initialement répondre au traitement, 50 % de ces patients connaîtront une progression de la maladie. Cela a en outre été lié à des facteurs génétiques et environnementaux qui peuvent conduire à la radio-résistance, qui est la capacité d'une cellule à supporter les effets de l'énergie rayonnante. Pour faire face à ce problème, d'autres options telles que la chimiothérapie ou les radio-sensibilisants ont montré un léger bénéfice en termes de survie sans progression (PFS) mais pas en survie globale (OS).

Différentes études ont suggéré que le microenvironnement tumoral (TME) joue un rôle important dans la réponse au traitement des BM dérivés du mélanome et du NSCLC. La demande d'O2 par les tumeurs pendant le cancer est un phénomène instable, causé par des changements continus du profil métabolique, l'activité de la réponse immunitaire et les interactions TME. L'hypoxie survient dans la plupart des tumeurs et joue un rôle important dans la progression tumorale. Dans le NSCLC, il existe une relation claire entre l'hypoxie et la radiorésistance. Par conséquent, il existe un intérêt à moduler l'hypoxie TME pour améliorer la réponse au traitement. L'hypoxie régule l'expression de gènes qui codent pour des facteurs de croissance tels que l'endothéline-1 (ET-1), les plaquettes dérivées du facteur de croissance-B (PDGF) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), ainsi que des gènes qui régulent la production de gaz molécules telles que l'oxyde nitrique (NO) et le monoxyde de carbone (CO). Le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) est un facteur de transcription qui régule la réponse cellulaire à l'hypoxie, fonctionnant comme un régulateur de l'homéostasie de l'oxygène. Plusieurs études ont montré que la surexpression de HIF-1α est capable d'induire une résistance à la chimiothérapie, à la radiothérapie et de diminuer la survie globale dans les tumeurs primitives du NSCLC.

L'administration de donneurs de monoxyde d'azote, comme la nitroglycérine, diminue la résistance tumorale liée à l'hypoxie en induisant la protéolyse directe de HIF-1α. Dans les cellules tumorales, l'augmentation de la pression d'oxygène, l'augmentation du flux sanguin, l'activation de p53 et l'apoptose ont montré un effet synergique avec l'irradiation ionisante dans un modèle expérimental. Selon plusieurs études de phase II randomisées, l'ajout de nitroglycérine transdermique au traitement par la vinorelbine et le cisplatine peut améliorer de manière significative la SG et le temps jusqu'à progression chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé. Cependant, en phase III, l'ajout de nitroglycérine à base de carboplatine n'a pas montré de bénéfice en termes de SSP, de SG et de qualité de vie liée à la santé (PMID : 26347110). Par conséquent, le but de cette étude était d'évaluer si l'ajout de NTG transdermique au traitement WRBT standard chez les patients atteints de NSCLC de stade IV avec BM, pouvait avoir un impact significatif sur la SSP et la SG en tant que critère principal et taux de contrôle de la maladie (DCR) et le taux de réponse global (ORR) comme critères d'évaluation secondaires.

MÉTHODES Conception expérimentale Nous avons mené un essai clinique de phase II avec une étude de conception parallèle chez des patients traités à l'Instituto Nacional de Cancerología de janvier 2014 à mai 2017. Le suivi médian était de 18 mois. Les patients atteints d'un CBNPC histologiquement confirmé et d'un MB documenté défini comme la présence d'une ou plusieurs lésions intra-axiales rehaussées sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale avec injection de gadolinium ont été inclus. Les patients candidats ayant subi une radiochirurgie ou une résection chirurgicale ont été exclus.

Taille de l'échantillon. Le calcul de la taille de l'échantillon a été estimé pour une différence de proportion de deux échantillons dans l'ORR pour les patients NSCLC qui ont reçu WBRT plus TN. Bien que dans l'une de nos études précédentes, nous ayons trouvé une différence de 40 % du TRG chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé 30, nous préférons être plus conservateurs dans nos estimations en tenant compte de nos différentes populations d'étude. Ainsi, nos hypothèses d'estimation d'échantillon ont été effectuées pour une différence d'ORR (delta) de 30 % entre la population (p1 = 25 % vs p2 = 65 %) avec une puissance d'étude fixée à 0,80 et l'erreur bilatérale de type I (alpha ) a été fixé à 0,05. Par conséquent, le nombre d'échantillons estimé est de 108 (54 par groupe). Nous ajoutons également 5% de patients supplémentaires, pour éviter la perte éventuelle de patients due à la progression de la maladie.

Points finaux. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global (TRO) ; Les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression intracrânienne (ICPFS) et la survie globale (OS). La réponse radiographique a été évaluée par deux radiologues indépendants en aveugle selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 en comparant les images avant et après le traitement. Toute progression tumorale sur le terrain ou l'apparition de nouvelles lésions malignes dénotait une maladie évolutive. L'ORR a été défini comme la somme de la réponse complète et partielle, tandis que le DCR a été défini comme la somme de l'ORR et de la maladie stable. Pour la SSP, le délai avant l'événement a été défini et calculé à partir de la date de randomisation jusqu'à la progression radiographique de la maladie, l'arrêt du traitement en raison d'une toxicité inacceptable ou d'un décès quelle qu'en soit la cause. Pour la SG, le délai jusqu'à l'événement a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause ou la perte de suivi. Les observations des patients qui n'ont pas vécu l'événement ont été censurées lors du dernier suivi spécifique au patient. Enfin, la toxicité du traitement a été évaluée avec les critères CTCAE.

Affectation de l'intervention et consentement éclairé Les patients ont été randomisés 1:1 et répartis soit dans le bras témoin ayant reçu une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) (30 Gy en 10 fractions, en 10 jours de traitement), soit dans le bras expérimental ayant reçu la WBRT et l'addition 36 mg de nitroglycérine transdermique (TN) avec libération de 10 mg en 24 heures, pendant 24 heures avec un intervalle de repos de 12 heures (pour éviter la saturation des récepteurs). Tous les patients ont signé la lettre de consentement éclairé, avant toute procédure. Le projet a été approuvé par le comité scientifique et bioéthique local (numéro). De plus amples détails peuvent être trouvés sur Clinicaltrials.gov (NCT¿?). Les patients ont reçu une chimiothérapie (CT) à base de platine ou d'ITK selon le statut mutationnel.

L'évaluation de la réponse BM a été documentée chez tous les patients au moment du diagnostic et de la stadification du NSCLC par tomodensitométrie (TDM) de la tête par imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale avec injection de gadolinium au départ. Ensuite, tous les patients ont eu une IRM avant le traitement et à la fin du traitement (médiane 15 jours). Les études d'imagerie ont été réalisées dans un scanner Signa HDxt 1,5 T (GE Healthcare). Elles comprennent des séquences classiques dans plusieurs plans, T1, T2, T2 Flair, Echo gradient, Diffusion, acquisition volumétrique dans le plan axial T1 Spoiled Gradient rappelé (SPGR), sans contraste et après celui-ci (Gadolinium). La perfusion cérébrale a été évaluée par séquence écho-planaire avec les paramètres suivants : multiphase (25 - 45 phases) avec un temps d'acquisition de 1:10, avec un PSI de 5 et un débit de 5 ; avec un volume de 15ml de gadolinium (+) 20ml de sérum physiologique à une vitesse de 5ml/seconde.

La réponse radiographique des tumeurs intracrâniennes a été évaluée par deux radio-oncologues en aveugle et en aveugle indépendant (MY & FM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 en comparant les images intracrâniennes avant et après traitement [15 ]. Toute progression tumorale sur le terrain ou l'apparition de nouvelles lésions malignes dénotait une maladie évolutive. La réponse objective a été définie comme la somme des réponses complètes et partielles.

Extraction d'ADN Les biopsies ont été prises à l'aide d'une coupe tru-guidée ou d'une bronchoscopie et ont été analysées par le service de pathologie pour leur diagnostic histologique et la quantification de la cellularité néoplasique (> 50 %) ; ils ont ensuite été inclus dans de la paraffine jusqu'à ce qu'ils soient traités pour l'extraction de l'ADN. L'ADN génomique a été extrait des zones de lames de paraffine en utilisant une procédure standard et un kit de tissus QIAamp DNA FFPE (TMQIAGEN), en suivant les instructions du fabricant.

Détermination du statut mutationnel de l'EGFR et du KRAS Les mutations des gènes de l'exon 19, de l'exon 20 et de l'exon 21 de l'EGFR ont été détectées à l'aide du kit Therascreen RGQ PCR (TMQIAGEN, méthode Scorpions ARMS), qui combine à la fois les technologies ARMS et Scorpions pour la détection des mutations en temps réel. réactions en chaîne par polymérase (PCR). La PCR en temps réel a été réalisée à l'aide d'un HRM Rotor-Gene Q 5plex (TMQIAGEN), en suivant les instructions du fabricant.

Analyse statistique Les variables continues ont été résumées sous forme de moyennes ou de médianes arithmétiques, avec écart-type ou intervalle interquartile à des fins descriptives selon la distribution normale des données évaluée au moyen du test de Shapiro-Swilk. Pendant ce temps, les variables catégorielles ont été résumées en fréquences et en pourcentages. Pour les résultats dichotomiques (par ex. le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), le pourcentage (taux d'incidence) et l'IC à 95 % sont présentés. Des comparaisons inférentielles ont été effectuées à l'aide du test T ou de l'ANOVA à deux voies pour les variables continues et avec le test U de Mann-Whitney ou le test de Kruskall-Wallis, conformément à la distribution des données et à un certain nombre de groupes. Le test χ2 ou test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer la signification statistique des variables catégorielles. Pour traiter l'effet du traitement des critères de jugement secondaires (par ex. OS, ICPFS), nous avons effectué une analyse de survie univariée. Le délai avant l'événement a été estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les comparaisons entre les sous-groupes ont été analysées à l'aide du test du log-rank. Pour l'analyse de la courbe de survie, toutes les variables ont été dichotomisées selon leur médiane. Après avoir effectué un modèle de régression de Cox multivariable pas à pas vers l'avant et les rapports de risque (HR) ont été calculés avec leurs IC à 95 % correspondants comme mesure d'association. Des variables statistiquement et cliniquement significatives et significatives à la limite (p < 0,10) ont été incluses pour l'ajustement dans le modèle de régression multivariée de Cox. De manière significative, des courbes de Kaplan-Meir ont été tracées. La signification statistique a été déterminée comme P <0,05 à l'aide d'un test bilatéral. La version 14 du logiciel Stata a été utilisée pour toutes les analyses statistiques.