- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04338867
Nitroglicerina più radioterapia intracranica per metastasi cerebrali nei pazienti con NSCLC
Nitroglicerina più radioterapia intracranica intera per le metastasi cerebrali nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule: uno studio clinico randomizzato in aperto di fase II
Sfondo: La radioterapia dell'intero cervello (WBRT) è il trattamento standard per le metastasi cerebrali multiple (BM), nei pazienti con NSCLC che non sono candidati per il trattamento con la radioterapia stereotassica del corpo. L'ipossia è stata associata alla chemio-radioresistenza secondaria al recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) indotto dal fattore indotto dall'ipossia (HIF). La nitroglicerina (NTG) può ridurre l'HIF-1 alfa nei tessuti e questo può avere effetti anti-angiogenici, pro-apoptotici e anti-efflusso. In questo studio di fase II, abbiamo valutato l'effetto della nitroglicerina transdermica (TN) sulla sopravvivenza libera da progressione intracranica (ICPFS), sul tasso di risposta obiettiva (ORR) e sulla sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con NSCLC con BM.
Materiale e metodi: abbiamo condotto uno studio clinico di fase II in aperto tra novantasei pazienti con NSCLC confermati istologicamente con BM. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere NTG più WBRT o solo WBRT. ORR e ICPFS sono stati valutati mediante risonanza magnetica da due radio-oncologi indipendenti in cieco.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il tipo di tumore polmonare più frequente al mondo. Le metastasi cerebrali (BM) sono le complicanze neurologiche più frequenti correlate al NSCLC e si stima che dal 20% al 40% di questi pazienti le presenteranno ad un certo punto durante la progressione della loro malattia, portando a una prognosi infausta.
Poiché solo un gruppo selezionato di pazienti con NSCLC con singole metastasi o piccole lesioni è candidato alla resezione chirurgica o alla SBRT, il trattamento standard per il BM multiplo è la radioterapia dell'intero cervello (WBRT). Sebbene l'80% dei pazienti che ricevono WRBT possa inizialmente rispondere al trattamento, il 50% di questi pazienti avrà una progressione della malattia. Ciò è stato ulteriormente correlato a fattori genetici e ambientali che possono portare alla radioresistenza, che è la capacità di una cellula di sopportare gli effetti dell'energia radiante. Per far fronte a questo problema, altre opzioni come la chemioterapia o i radiosensibilizzanti hanno mostrato un lieve beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) ma non in sopravvivenza globale (OS).
Diversi studi hanno suggerito che il microambiente tumorale (TME) ha un ruolo importante nella risposta al trattamento del BM derivato dal melanoma e dal NSCLC. La richiesta di O2 da parte dei tumori durante il cancro è un fenomeno instabile, causato da continui cambiamenti del profilo metabolico, attività di risposta immunitaria e interazioni TME. L'ipossia si verifica nella maggior parte dei tumori e svolge un ruolo importante nella progressione del tumore. Nel NSCLC esiste una chiara relazione tra ipossia e radioresistenza. Quindi, c'è interesse a modulare l'ipossia TME per migliorare la risposta al trattamento. L'ipossia regola l'espressione di geni che codificano fattori di crescita come l'endotelina-1 (ET-1), le piastrine-B derivate dal fattore di crescita (PDGF) e il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), così come i geni che regolano la produzione di gas molecole come l'ossido nitrico (NO) e il monossido di carbonio (CO). Il fattore ipossia-inducibile (HIF) è un fattore di trascrizione che regola la risposta cellulare all'ipossia, funzionando come regolatore dell'omeostasi dell'ossigeno. Diversi studi hanno dimostrato che la sovraespressione di HIF-1α è in grado di indurre resistenza alla chemioterapia, radioterapia e diminuire la sopravvivenza globale nei tumori primari NSCLC.
La somministrazione di donatori di ossido nitrico, come la nitroglicerina, riduce la resistenza tumorale correlata all'ipossia inducendo la proteolisi diretta dell'HIF-1α. Nelle cellule tumorali l'aumento della pressione dell'ossigeno, l'aumento del flusso sanguigno, l'attivazione di p53 e l'apoptosi hanno mostrato un effetto sinergico con l'irradiazione ionizzante in un modello sperimentale. Secondo diversi studi randomizzati di fase II, l'aggiunta di nitroglicerina transdermica al trattamento con vinorelbina e cisplatino può migliorare significativamente l'OS e il tempo di progressione nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato. Tuttavia, nella fase III l'aggiunta di nitroglicerina a base di carboplatino non ha mostrato benefici in PFS, OS e qualità della vita correlata alla salute (PMID: 26347110). Pertanto, lo scopo di questo studio era valutare se l'aggiunta di NTG transdermico al trattamento standard con WRBT tra i pazienti con NSCLC in stadio IV con BM potesse avere un impatto significativo su PFS e OS come endpoint primario e tasso di controllo della malattia (DCR) e il tasso di risposta globale (ORR) come endpoint secondari.
METODI Disegno sperimentale Abbiamo condotto uno studio clinico di fase II con uno studio di disegno parallelo tra i pazienti trattati presso l'Instituto Nacional de Cancerología da gennaio 2014 a maggio 2017. Il follow-up medio è stato di 18 mesi. Sono stati inclusi i pazienti con NSCLC confermato istologicamente e BM documentato definito come la presenza di una o più lesioni intra-assiali potenzianti alla risonanza magnetica cerebrale (MRI) con gadolinio. Sono stati esclusi i pazienti candidati sottoposti a radiochirurgia o resezione chirurgica.
Misura di prova. Il calcolo della dimensione del campione è stato stimato per una differenza proporzionale di due campioni nell'ORR per i pazienti con NSCLC che hanno ricevuto WBRT più TN. Sebbene in uno dei nostri studi precedenti abbiamo riscontrato una differenza del 40% nell'ORR tra i pazienti con NSCLC localmente avanzato 30 , preferiamo essere più prudenti nelle nostre stime tenendo conto delle nostre diverse popolazioni di studio. Pertanto, le nostre ipotesi di stima del campione sono state eseguite per una differenza di ORR (delta) del 30% tra la popolazione (p1= 25% vs p2= 65%) con una potenza di studio fissata a 0,80 e l'errore di tipo I a due code (alpha ) è stato impostato come 0,05. Pertanto, il numero stimato del campione è 108 (54 per gruppo). Aggiungiamo anche un 5% di pazienti extra, per prevenire la possibile perdita di pazienti a causa della progressione della malattia.
Endpoint. L'outcome primario era il tasso di risposta globale (ORR); Gli endpoint secondari erano il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione intracranica (ICPFS) e la sopravvivenza globale (OS). La risposta radiografica è stata valutata da due radiologi indipendenti in cieco secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1 confrontando le immagini pre e post trattamento. Qualsiasi progressione del tumore in campo o la comparsa di nuove lesioni maligne denotava malattia progressiva. L'ORR è stata definita come la somma della risposta completa e parziale, mentre la DCR è stata definita come la somma dell'ORR e della malattia stabile. Per la PFS, il tempo all'evento è stato definito e calcolato dalla data di randomizzazione fino alla progressione radiografica della malattia, interruzione del trattamento a causa di tossicità inaccettabile, morte per qualsiasi causa. Per OS, il tempo all'evento è stato definito come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa o alla perdita al follow-up. Le osservazioni per i pazienti che non hanno manifestato l'evento sono state censurate all'ultimo follow-up specifico del paziente. Infine, la tossicità del trattamento è stata valutata con i criteri CTCAE.
Assegnazione dell'intervento e consenso informato I pazienti sono stati randomizzati 1:1 e assegnati al braccio di controllo che ha ricevuto la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) (30 Gy in 10 frazioni, in 10 giorni di trattamento) o al braccio sperimentale che ha ricevuto la WBRT e l'aggiunta 36 mg di nitroglicerina transdermica (TN) con rilascio di 10 mg in 24 ore, per 24 ore con un intervallo di riposo di 12 ore (per evitare la saturazione dei recettori). Tutti i pazienti hanno firmato la lettera di consenso informato, prima di qualsiasi procedura. Il progetto è stato approvato dal comitato scientifico e bioetico locale (numero). Ulteriori dettagli possono essere trovati in clinictrials.gov (NCT¿?). I pazienti hanno ricevuto chemioterapia (CT) a base di platino o TKI in base allo stato della mutazione.
La valutazione della risposta BM è stata documentata in tutti i pazienti alla diagnosi e stadiazione di NSCLC mediante tomografia computerizzata (TC) della testa con gadolinio e risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale. Quindi, tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica prima del trattamento e alla fine del trattamento (mediana 15 giorni). Gli studi di imaging sono stati eseguiti in uno scanner Signa HDxt 1.5 T (GE Healthcare). Comprendono sequenze convenzionali su più piani, T1, T2, T2 Flair, Echo gradient, Diffusion, acquisizione volumetrica in piano assiale T1 Spoiled Gradient richiamato (SPGR), senza contrasto e dopo questo (Gadolinio). La perfusione cerebrale è stata valutata mediante sequenza ecoplanare con i seguenti parametri: multifase (25 - 45 fasi) con un tempo di acquisizione di 1:10, con un PSI di 5 e una velocità di flusso di 5; con un volume di 15 ml di gadolinio (+) 20 ml di soluzione fisiologica ad una velocità di 5 ml/secondo.
La risposta radiografica dei tumori intracranici è stata valutata da due radio-oncologi in cieco e indipendenti in cieco (MY & FM) secondo la linea guida Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione 1.1 confrontando le immagini intracraniche pre e post-trattamento [15 ]. Qualsiasi progressione del tumore in campo o la comparsa di nuove lesioni maligne denotava malattia progressiva. La risposta obiettiva è stata definita come la somma della risposta completa e parziale.
Le biopsie di estrazione del DNA sono state prelevate mediante tru-cut o broncoscopia guidata da TC e sono state analizzate dal dipartimento di patologia per la diagnosi istologica e la quantificazione della cellularità neoplastica (> 50%); sono stati successivamente incorporati in paraffina fino al trattamento per l'estrazione del DNA. Il DNA genomico è stato estratto dalle aree dei vetrini di paraffina utilizzando una procedura standard e un kit di tessuti QIAamp DNA FFPE (TMQIAGEN), seguendo le istruzioni del produttore.
Determinazione dello stato mutazionale di EGFR e KRAS Le mutazioni geniche dell'esone 19, dell'esone 20 e dell'esone 21 di EGFR sono state rilevate utilizzando il kit Therascreen RGQ PCR (TMQIAGEN, metodo Scorpions ARMS), che combina le tecnologie ARMS e Scorpions per rilevare le mutazioni in tempo reale reazioni a catena della polimerasi (PCR). La PCR in tempo reale è stata eseguita utilizzando un Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN), seguendo le istruzioni del produttore.
Analisi statistica Le variabili continue sono state riassunte come medie aritmetiche o mediane, con deviazione standard o intervallo interquartile a fini descrittivi secondo la distribuzione normale dei dati valutata mediante il test di Shapiro-Swilk. Nel frattempo, le variabili categoriche sono state riassunte come frequenze e percentuali. Per esiti dicotomici (es. vengono presentati il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la percentuale (tasso di incidenza) e il 95% CI. I confronti inferenziali sono stati effettuati utilizzando il test T o l'ANOVA a due vie per variabili continue e con il test U di Mann-Whitney o il test di Kruskall-Wallis, in conformità alla distribuzione dei dati e a un numero di gruppi. Il test χ2 o test esatto di Fisher è stato utilizzato per valutare la significatività statistica delle variabili categoriali. Per affrontare l'effetto del trattamento degli esiti secondari (ad es. OS, ICPFS) abbiamo eseguito un'analisi di sopravvivenza univariata. Il tempo all'evento è stato stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meier e i confronti tra i sottogruppi sono stati analizzati utilizzando il log-rank test. Per l'analisi della curva di sopravvivenza, tutte le variabili sono state dicotomizzate in base alla loro mediana. Dopo aver eseguito un modello di regressione di Cox multivariabile in avanti graduale, sono stati calcolati i rapporti di rischio (HR) insieme ai corrispondenti IC del 95% come misura di associazione. Le variabili statisticamente e clinicamente significative e borderline significative (p <.10) sono state incluse per l'aggiustamento nel modello di regressione multivariata di Cox. Significativamente sono state tracciate le curve di Kaplan-Meir. La significatività statistica è stata determinata come P <0,05 utilizzando un test a 2 code. Per tutte le analisi statistiche è stato utilizzato il software Stata versione 14.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Distrito Federal
-
Mexico city, Distrito Federal, Messico, 14080
- National Cancer Institute of Mexico
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con NSCLC confermato istologicamente con BM documentato (definito come la presenza di una o più lesioni intra-assiali potenzianti alla risonanza magnetica cerebrale (MRI) con gadolinio
Criteri di esclusione:
- Pazienti candidati sottoposti a radiochirurgia o resezione chirurgica
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Braccio terapeutico
Pazienti che hanno ricevuto WBRT e l'aggiunta di 36 mg di nitroglicerina transdermica (TN) con rilascio di 10 mg in 24 ore, per 24 ore con un intervallo di riposo di 12 ore (per evitare la saturazione dei recettori)
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I pazienti sono stati randomizzati 1:1 e assegnati al braccio di controllo che ha ricevuto radioterapia dell'intero cervello (WBRT) o al braccio sperimentale che ha ricevuto WBRT e l'aggiunta di 36 mg di nitroglicerina transdermica (TN)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Braccio di controllo
Pazienti che hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello (WBRT) (30 Gy in 10 frazioni, in 10 giorni di trattamento)
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I pazienti sono stati randomizzati 1:1 e assegnati al braccio di controllo che ha ricevuto radioterapia dell'intero cervello (WBRT) o al braccio sperimentale che ha ricevuto WBRT e l'aggiunta di 36 mg di nitroglicerina transdermica (TN)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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ittroglicerina più radioterapia intracranica per le metastasi cerebrali nei pazienti con NSCLC
Lasso di tempo: 1 anno
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La somministrazione concomitante di nitroglicerina più chemioterapia e radioterapia potrebbe aumentare la risposta terapeutica (ORR, PFS) e l'OS nei pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali.
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1 anno
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
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