Nitroglycerin Plus intrakraniell strålebehandling for hjernemetastaser hos NSCLC-pasienter

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den hyppigste typen lungekreft over hele verden. Hjernemetastaser (BM) er de hyppigste nevrologiske komplikasjonene relatert til NSCLC, og det anslås at 20 % til 40 % av disse pasientene vil presentere dem på et tidspunkt i løpet av sykdomsprogresjonen, noe som fører til en dårlig prognose.

Siden bare en utvalgt gruppe NSCLC-pasienter med enkeltmetastaser eller små lesjoner er kandidater for kirurgisk reseksjon eller SBRT, er standardbehandlingen for multippel BM helhjernestrålebehandling (WBRT). Selv om 80 % av pasientene som får WRBT initialt kan respondere på behandlingen, vil 50 % av disse pasientene ha sykdomsprogresjon. Dette har videre vært relatert til genetiske og miljømessige faktorer som kan føre til radioresistens, som er evnen til en celle til å tåle effekten av strålingsenergi. For å møte dette problemet har andre alternativer som kjemoterapi eller radiosensibilisatorer vist liten fordel når det gjelder progresjonsfri overlevelse (PFS), men ikke i total overlevelse (OS).

Ulike studier har antydet tumormikromiljø (TME) har en viktig rolle i behandlingsrespons av BM-avledet fra melanom og NSCLC. Etterspørselen etter O2 fra svulster under kreft er et ustabilt fenomen, forårsaket av kontinuerlige metabolske profilendringer, immunresponsaktivitet og TME-interaksjoner. Hypoksi forekommer i de fleste svulster og spiller en viktig rolle i tumorprogresjon. Ved NSCLC eksisterer det en klar sammenheng mellom hypoksi og radioresistens. Derfor er det interesse for å modulere TME-hypoksi for å forbedre behandlingsresponsen. Hypoksi regulerer ekspresjonen av gener som koder for vekstfaktorer som endotelin-1 (ET-1), vekstfaktoravledede blodplater-B (PDGF) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), samt gener som regulerer produksjonen av gass molekyler som nitrogenoksid (NO) og karbonmonoksid (CO). Den hypoksi-induserbare faktoren (HIF) er en transkripsjonsfaktor som regulerer den cellulære responsen på hypoksi, og fungerer som en regulator av oksygenhomeostase. Flere studier har vist at overekspresjon av HIF-1α er i stand til å indusere resistens mot kjemoterapi, strålebehandling og redusere total overlevelse i NSCLC primære svulster.

Administrering av nitrogenoksiddonorer, slik som nitroglyserin, reduserer tumorresistensen relatert til hypoksi ved å indusere direkte proteolyse av HIF-1α. I tumorceller øker oksygentrykk, økt blodstrøm, aktivering av p53 og apoptose har vist en synergistisk effekt med ioniserende bestråling i en eksperimentell modell. I følge flere randomiserte fase II-studier kan tilsetning av transdermal nitroglyserin til vinorelbin- og cisplatinbehandling betydelig forbedre OS og tid til progresjon hos pasienter med lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft. Men i fase III viste tilsetning av nitroglyserin til karboplatinbasert ikke fordel i PFS, OS og helserelatert livskvalitet (PMID: 26347110). Derfor var målet med denne studien å vurdere om tillegg av transdermal NTG til standard WRBT-behandling blant stadium IV NSCLC-pasienter med BM, kunne ha en betydelig innvirkning på PFS og OS som primært endepunkt og sykdomskontrollrate (DCR) og total responsrate (ORR) som sekundære endepunkter.

METODER Eksperimentell design Vi gjennomførte en fase II klinisk studie med en parallell designstudie blant pasienter behandlet ved Instituto Nacional de Cancerología fra januar 2014 til mai 2017. Median oppfølging var 18 måneder. Pasienter med histologisk bekreftet NSCLC og dokumentert BM definert som tilstedeværelsen av en eller flere intraaksiale forsterkende lesjoner på gadoliniumforsterket hjernemagnetisk resonanstomografi (MRI) ble inkludert. Kandidatpasienter som gjennomgikk strålekirurgi eller kirurgisk reseksjon ble ekskludert.

Prøvestørrelse. Prøvestørrelsesberegningen ble estimert for en to-prøveandelsforskjell i ORR for NSCLC-pasienter som fikk WBRT pluss TN. Selv om vi i en av våre tidligere studier fant en forskjell på 40 % i ORR blant lokalt avanserte NSCLC-pasienter 30, foretrekker vi å være mer konservative i våre estimater og tar hensyn til våre forskjellige studiepopulasjoner. Således ble våre prøveestimeringsantakelser utført for en forskjell i ORR (delta) på 30 % mellom populasjon (p1= 25 % vs p2= 65 %) med en studiestyrke satt til 0,80 og den tosidige type I-feilen (alfa) ) ble satt til 0,05. Derfor er estimert utvalgsantall 108 (54 per gruppe). Vi legger også til 5 % ekstra pasienter, for å forhindre mulig tap av pasienter på grunn av sykdommens progresjon.

Endepunkter. Det primære resultatet var total responsrate (ORR); Sekundære endepunkter var sykdomskontrollrate (DCR), intrakraniell progresjonsfri overlevelse (ICPFS) og total overlevelse (OS). Den radiografiske responsen ble vurdert av to uavhengige blindede radiologer i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline versjon 1.1 ved å sammenligne bildene før og etter behandling. Eventuell tumorprogresjon i felten eller utseendet av nye ondartede lesjoner betegnet progressiv sykdom. ORR ble definert som summen av fullstendig og delvis respons, mens DCR ble definert som summen av ORR og stabil sykdom. For PFS ble tid til hendelse definert og beregnet fra randomiseringsdatoen til radiografisk sykdomsprogresjon, behandlingsavbrudd på grunn av enten uakseptabel toksisitetsdød uansett årsak. For OS ble tid-til-hendelse definert som tid fra randomisering til død av en hvilken som helst årsak eller tap til oppfølging. Observasjoner for pasienter som ikke opplevde hendelsen ble sensurert ved pasientspesifikk siste oppfølging. Til slutt ble behandlingstoksisitet evaluert med CTCAE-kriterier.

Intervensjonstildeling og informert samtykke Pasientene ble randomisert 1:1 og allokert til enten kontrollarmen som fikk helhjernestrålebehandling (WBRT) (30 Gy i 10 fraksjoner, i 10 dagers behandling) eller den eksperimentelle armen som fikk WBRT og tillegget. 36 mg transdermal nitroglyserin (TN) med frigjøring av 10 mg på 24 timer, i 24 timer med 12 timers hvileintervall (for å unngå metning av reseptorer). Alle pasienter signerte det informerte samtykkebrevet, før enhver prosedyre. Prosjektet ble godkjent av den lokale vitenskapelige og bioetiske komiteen (nummer). Ytterligere detaljer finner du på clinicaltrials.gov (NCT¿?). Pasientene fikk kjemoterapi (CT) platinabasert eller TKI i henhold til mutasjonsstatus.

Responsvurdering BM ble dokumentert blant alle pasienter ved NSCLC-diagnose og iscenesettelse ved enten datatomografi (CT) av hodet gadolinium-forsterket hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) ved baseline. Deretter gjennomgikk alle pasienter en MR før behandling og ved slutten av behandlingen (median 15 dager). Bildestudiene ble utført i en Signa HDxt 1.5 T-skanner (GE Healthcare). De inkluderer konvensjonelle sekvenser i flere plan, T1, T2, T2 Flair, ekkogradient, diffusjon, volumetrisk innsamling i aksialplanet T1 Spoiled Gradient recalled (SPGR), uten kontrast og etter dette (Gadolinium). Cerebral perfusjon ble evaluert ved ekko-planar sekvens med følgende parametere: multifase (25 - 45 faser) med en innsamlingstid på 1:10, med en PSI på 5 og en strømningshastighet på 5; med et volum på 15 ml gadolinium (+) 20 ml saltvann med en hastighet på 5 ml/sekund.

Den radiografiske responsen til intrakranielle svulster ble vurdert av to blindede og uavhengige blindede radioonkologer (MY & FM) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline versjon 1.1 ved å sammenligne de intrakranielle bildene før og etter behandling [15 ]. Eventuell tumorprogresjon i felten eller utseendet av nye ondartede lesjoner betegnet progressiv sykdom. Objektiv respons ble definert som summen av fullstendig og delvis respons.

DNA-ekstraksjonsbiopsier ble tatt ved bruk av CT-veiledet tru-cut eller bronkoskopi og ble analysert av patologiavdelingen for deres histologiske diagnose og neoplastisk cellularitetskvantifisering (>50 %); de ble senere innebygd i parafin til de ble behandlet for DNA-ekstraksjon. Genomisk DNA ble ekstrahert fra områdene av parafinglass ved bruk av en standardprosedyre og et QIAamp DNA FFPE-vevsett (TMQIAGEN), etter produsentens instruksjoner.

Bestemmelse av EGFR- og KRAS-mutasjonsstatus EGFR-ekson 19, ekson 20 og ekson 21-genmutasjoner ble påvist ved hjelp av Therascreen RGQ PCR-settet (TMQIAGEN, Scorpions ARMS-metoden), som kombinerer både ARMS- og Scorpions-teknologiene for å oppdage mutasjonene i sanntid polymerasekjedereaksjoner (PCR). Sanntids-PCR ble utført ved å bruke en Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN), etter produsentens instruksjoner.

Statistisk analyse Kontinuerlige variabler ble oppsummert som aritmetiske gjennomsnitt eller medianer, med standardavvik eller interkvartilområde for beskrivende formål i henhold til normal datafordeling vurdert ved hjelp av Shapiro-Swilk-testen. I mellomtiden ble kategoriske variabler oppsummert som frekvenser og prosenter. For dikotome utfall (f.eks. objektiv responsrate (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), prosentandelen (insidensrate) og 95 % KI presenteres. Inferensielle sammenligninger ble gjort ved å bruke T-testen eller toveis ANOVA for kontinuerlige variabler og med enten Mann-Whitney U-test eller Kruskall-Wallis-test, i samsvar med datadistribusjonen og en rekke grupper. χ2-testen eller Fisher eksakt-testen ble brukt for å vurdere den statistiske signifikansen til kategoriske variabler. For å adressere effekten av behandling av sekundære utfall (f.eks. OS, ICPFS) utførte vi univariat overlevelsesanalyse. Tid-til-hendelse ble estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden og sammenligninger mellom undergruppene ble analysert ved hjelp av log-rank test. For overlevelseskurveanalyse ble alle variablene dikotomisert i henhold til deres median. Etter at vi utførte en forover trinnvis Multivariable Cox regresjonsmodell og fareforhold (HR) ble beregnet sammen med deres tilsvarende 95% CI som et mål på assosiasjon. Statistisk og klinisk signifikante og borderline signifikante variabler (p <.10) ble inkludert for justeringen i den multivariate Cox-regresjonsmodellen. Det ble plottet betydelig Kaplan-Meir-kurver. Statistisk signifikans ble bestemt som P <0,05 ved bruk av en 2-tailed test. Stata programvareversjon 14 ble brukt for alle statistiske analyser.