Nitroglycerine plus intracraniële radiotherapie voor hersenmetastasen bij NSCLC-patiënten

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is wereldwijd de meest voorkomende vorm van longkanker. Hersenmetastasen (BM) zijn de meest voorkomende neurologische complicaties die verband houden met NSCLC en naar schatting zal 20% tot 40% van deze patiënten ze op enig moment tijdens de progressie van hun ziekte presenteren, wat leidt tot een slechte prognose.

Aangezien slechts een geselecteerde groep NSCLC-patiënten met enkelvoudige metastasen of kleine laesies in aanmerking komt voor chirurgische resectie of SBRT, is de standaardbehandeling voor multipele BM bestralingstherapie (WBRT). Hoewel 80% van de patiënten die WRBT krijgen in eerste instantie op de behandeling kunnen reageren, zal bij 50% van deze patiënten ziekteprogressie optreden. Dit is verder in verband gebracht met genetische en omgevingsfactoren die kunnen leiden tot radioresistentie, het vermogen van een cel om de effecten van stralingsenergie te doorstaan. Om dit probleem het hoofd te bieden, hebben andere opties, zoals chemotherapie of radiosensibilisatoren, een klein voordeel laten zien in termen van progressievrije overleving (PFS), maar niet in de algehele overleving (OS).

Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat tumor-micro-omgeving (TME) een belangrijke rol speelt bij de behandelingsrespons van BM-afkomstig van melanoom en NSCLC. De vraag naar O2 door tumoren tijdens kanker is een onstabiel fenomeen, veroorzaakt door continue metabolische profielveranderingen, immuunresponsactiviteit en TME-interacties. Hypoxie komt voor bij de meeste tumoren en speelt een belangrijke rol bij de progressie van de tumor. Bij NSCLC bestaat een duidelijke relatie tussen hypoxie en radioresistentie. Daarom is er interesse in het moduleren van TME-hypoxie om de respons op de behandeling te verbeteren. Hypoxie reguleert de expressie van genen die coderen voor groeifactoren zoals endotheline-1 (ET-1), van groeifactor afgeleide bloedplaatjes-B (PDGF) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), evenals genen die de productie van gas reguleren moleculen zoals stikstofmonoxide (NO) en koolmonoxide (CO). De hypoxie-induceerbare factor (HIF) is een transcriptiefactor die de cellulaire respons op hypoxie reguleert en functioneert als een regulator van zuurstofhomeostase. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat overexpressie van HIF-1α in staat is om resistentie tegen chemotherapie en radiotherapie te induceren en de algehele overleving bij primaire NSCLC-tumoren te verminderen.

De toediening van stikstofmonoxidedonoren, zoals nitroglycerine, vermindert de tumorresistentie gerelateerd aan hypoxie door de directe proteolyse van HIF-1α te induceren. In tumorcellen hebben verhoogde zuurstofdruk, verhoogde bloedstroom, activering van p53 en apoptose een synergetisch effect aangetoond met ioniserende bestraling in een experimenteel model. Volgens verschillende gerandomiseerde fase II-onderzoeken kan de toevoeging van transdermale nitroglycerine aan de behandeling met vinorelbine en cisplatine de OS en de tijd tot progressie aanzienlijk verbeteren bij patiënten met lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker. In fase III liet de toevoeging van nitroglycerine aan op carboplatine gebaseerd echter geen voordeel zien in PFS, OS en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (PMID: 26347110). Daarom was het doel van deze studie om te beoordelen of de toevoeging van transdermaal NTG aan de standaard WRBT-behandeling bij NSCLC-patiënten in stadium IV met BM een significante invloed zou kunnen hebben op PFS en OS als primair eindpunt en ziektebestrijdingspercentage (DCR). en het totale responspercentage (ORR) als secundaire eindpunten.

METHODEN Experimenteel ontwerp We hebben een fase II klinische studie uitgevoerd met een parallel ontwerponderzoek bij patiënten die werden behandeld bij het Instituto Nacional de Cancerología van januari 2014 tot mei 2017. De mediane follow-up was 18 maanden. Patiënten met histologisch bevestigd NSCLC en gedocumenteerde BM gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer intra-axiale aankleurende laesies op gadolinium-versterkte magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen werden geïncludeerd. Kandidaat-patiënten die radiochirurgie of chirurgische resectie ondergingen, werden uitgesloten.

Steekproefgrootte. De berekening van de steekproefomvang werd geschat voor een verschil in ORR van twee steekproeven voor NSCLC-patiënten die WBRT plus TN kregen. Hoewel we in een van onze eerdere onderzoeken een verschil van 40% in ORR vonden bij lokaal gevorderde NSCLC-patiënten 30, geven we er de voorkeur aan conservatiever te zijn in onze schattingen, rekening houdend met onze verschillende onderzoekspopulaties. Onze steekproefschattingsaannames werden dus uitgevoerd voor een verschil in ORR (delta) van 30% tussen de populatie (p1= 25% versus p2= 65%) met een studievermogen van 0,80 en de tweezijdige type I-fout (alfa ) is ingesteld op 0,05. Het geschatte steekproefaantal is dus 108 (54 per groep). We voegen ook 5% extra patiënten toe, om mogelijk verlies van patiënten als gevolg van de progressie van de ziekte te voorkomen.

Eindpunten. Het primaire resultaat was het totale responspercentage (ORR); Secundaire eindpunten waren disease control rate (DCR), intracraniële progressievrije overleving (ICPFS) en totale overleving (OS). De radiografische respons werd beoordeeld door twee onafhankelijke geblindeerde radiologen volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) richtlijn versie 1.1 door de beelden voor en na de behandeling te vergelijken. Elke tumorprogressie in het veld of het verschijnen van nieuwe kwaadaardige laesies duidde op progressieve ziekte. ORR werd gedefinieerd als de som van volledige en gedeeltelijke respons, terwijl DCR werd gedefinieerd als de som van ORR en stabiele ziekte. Voor PFS werd de tijd tot gebeurtenis gedefinieerd en berekend vanaf de datum van randomisatie tot radiografische ziekteprogressie, stopzetting van de behandeling vanwege onaanvaardbare toxiciteit, overlijden door welke oorzaak dan ook. Voor OS werd time-to-event gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook of verlies tot follow-up. Observaties voor patiënten die de gebeurtenis niet hebben ervaren, werden gecensureerd bij patiëntspecifieke laatste follow-up. Ten slotte werd de behandelingstoxiciteit geëvalueerd met CTCAE-criteria.

Interventietoewijzing en geïnformeerde toestemming Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd en toegewezen aan ofwel de controle-arm die hele-hersenradiotherapie (WBRT) kreeg (30 Gy in 10 fracties, in 10 dagen behandeling) of de experimentele arm die WBRT kreeg en de toevoeging 36 mg transdermale nitroglycerine (TN) met afgifte van 10 mg in 24 uur, gedurende 24 uur met een rustinterval van 12 uur (om verzadiging van receptoren te voorkomen). Alle patiënten ondertekenden de geïnformeerde toestemmingsbrief voorafgaand aan een procedure. Het project werd goedgekeurd door de lokale wetenschappelijke en bio-ethische commissie (nummer). Meer details zijn te vinden op clinicaltrials.gov (NCT¿?). Patiënten kregen chemotherapie (CT) op basis van platina of TKI volgens mutatiestatus.

Responsbeoordeling BM werd gedocumenteerd bij alle patiënten bij NSCLC-diagnose en stadiëring door computertomografie (CT) van het hoofd met gadolinium-versterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen bij baseline. Vervolgens ondergingen alle patiënten een MRI voorafgaand aan de behandeling en aan het einde van de behandeling (mediaan 15 dagen). De beeldvormende onderzoeken werden uitgevoerd in een Signa HDxt 1,5 T-scanner (GE Healthcare). Ze omvatten conventionele reeksen in meerdere vlakken, T1, T2, T2 Flair, Echo-gradiënt, Diffusie, volumetrische acquisitie in axiaal vlak T1 Spoiled Gradient recalled (SPGR), zonder contrast en daarna (Gadolinium). Cerebrale perfusie werd geëvalueerd door echo-planaire sequentie met de volgende parameters: multifase (25 - 45 fasen) met een acquisitietijd van 1:10, met een PSI van 5 en een stroomsnelheid van 5; met een volume van 15 ml gadolinium (+) 20 ml zoutoplossing met een snelheid van 5 ml/seconde.

De radiografische respons van intracraniale tumoren werd beoordeeld door twee geblindeerde en onafhankelijk geblindeerde radio-oncologen (MY & FM) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) richtlijn versie 1.1 door de pre- en post-treatment intracraniale beelden te vergelijken [15 ]. Elke tumorprogressie in het veld of het verschijnen van nieuwe kwaadaardige laesies duidde op progressieve ziekte. Objectieve respons werd gedefinieerd als de som van volledige en gedeeltelijke respons.

DNA-extractie Biopsieën werden genomen met behulp van CT-geleide tru-cut of bronchoscopie en werden door de afdeling pathologie geanalyseerd op hun histologische diagnose en kwantificering van neoplastische cellulariteit (>50%); ze werden later ingebed in paraffine totdat ze werden verwerkt voor DNA-extractie. Genomisch DNA werd geëxtraheerd uit de gebieden van paraffine-objectglaasjes met behulp van een standaardprocedure en een QIAamp DNA FFPE-weefselkit (TMQIAGEN), volgens de instructies van de fabrikant.

Bepaling van EGFR- en KRAS-mutatiestatus EGFR exon 19-, exon 20- en exon 21-genmutaties werden gedetecteerd met behulp van de Therascreen RGQ PCR-kit (TMQIAGEN, Scorpions ARMS-methode), die zowel de ARMS- als de Scorpions-technologie combineert voor het detecteren van de mutaties in realtime polymerasekettingreacties (PCR). Realtime PCR werd uitgevoerd met behulp van een Rotor-Gene Q 5plex HRM (TMQIAGEN), volgens de instructies van de fabrikant.

Statistische analyse Continue variabelen werden samengevat als rekenkundige gemiddelden of medianen, met standaarddeviatie of interkwartielbereik voor beschrijvende doeleinden volgens de normale gegevensverdeling beoordeeld door middel van de Shapiro-Swilk-test. Ondertussen werden categorische variabelen samengevat als frequenties en percentages. Voor dichotome uitkomsten (bijv. objectief responspercentage (ORR), ziektebestrijdingspercentage (DCR), het percentage (incidentiepercentage) en 95%-BI worden weergegeven. Inferentiële vergelijkingen werden gemaakt met behulp van de T-test of tweeweg-ANOVA voor continue variabelen en met de Mann-Whitney U-test of de Kruskall-Wallis-test, conform de gegevensverdeling en een aantal groepen. De χ2-test of Fisher exact-test werd gebruikt voor het beoordelen van de statistische significantie van categorische variabelen. Om het effect van behandeling van secundaire uitkomsten (bijv. OS, ICPFS) voerden we een univariate overlevingsanalyse uit. Time-to-event werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode en vergelijkingen tussen de subgroepen werden geanalyseerd met behulp van de log-rank-test. Voor analyse van de overlevingscurve werden alle variabelen gedichotomiseerd volgens hun mediaan. Nadat we een voorwaarts stapsgewijs multivariabel Cox-regressiemodel hadden uitgevoerd, werden hazard ratio's (HR) berekend samen met hun overeenkomstige 95% BI's als associatiemaat. Statistisch en klinisch significante en borderline significante variabelen (p < 0,10) werden opgenomen voor de aanpassing in het multivariate Cox-regressiemodel. Er werden aanzienlijk Kaplan-Meir-curven uitgezet. Statistische significantie werd bepaald als P <0,05 met behulp van een tweezijdige toets. Stata-softwareversie 14 werd gebruikt voor alle statistische analyses.