COVID-19 과염증 증후군(COV-HI): 신속하게 실행되는 코호트 연구를 위한 프로토콜 (COV-HI)

영국 ICNARC(Intensive Care National Audit and Research Centre)의 초기 정보 - COVID-19 연구 사례 혼합 프로그램 데이터베이스 2020년 3월 27일 보고서에 따르면 COVID-19로 중환자실에 입원한 환자는 총 775명이며 이 중 79명은 사망했고 86명은 사망했습니다. 중환자실에서 살아서 퇴원했으며 609명의 환자가 여전히 중환자실에 있는 것으로 마지막으로 보고되었습니다. 이 높은 사망률을 줄이는 것이 필수적입니다. 중국, 이탈리아, 미국에서 나온 새로운 증거에 따르면 중증 COVID-19 호흡기 질환 환자의 작은 하위 집합에서 높은 사망률과 이환율에 기여할 수 있는 과염증 증후군(COV-HI)이 있음을 시사합니다.

과염증에 관한 용어는 이질적입니다. 어린이의 유전적 이상으로 인해 발생하는 경우 원발성 또는 가족성 혈구포식성 림프조직구증(fHLH)이라고 합니다. 2차 HLH(sHLH)는 감염, 류마티스 질환 및 악성 종양(보통 림프증식성 질환)에 의해 유발되는 과염증 과정입니다. sHLH는 류마티스 질환, 패혈증의 대식세포 활성화 유사 증후군(MALS), 면역 이펙터 세포 요법(일배체 동일 동종이계 줄기 세포 이식 또는 CAR-T) 후 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 관련될 때 대식세포 활성화 증후군(MAS)으로 불립니다. 세포치료). 이러한 과염증 상태는 스펙트럼에 있을 가능성이 높으며 임상 현상을 총체적으로 사이토카인 폭풍 증후군(CSS) 또는 과염증(HI)이라고 합니다.

HI에 대한 현재 진단 기준은 fHLH(HLH-2004 지침) 및 H 점수(확률을 생성하는 가중 합성)를 기반으로 합니다. 최근 발표된 성인의 관리 알고리즘은 fHLH의 소아과 문헌에서 추정한 합의된 전문가 의견 및 임상 경험을 기반으로 합니다.

HLH Across-speciality Collaboration(HASC)은 과염증 환자 관리를 전문으로 하는 162명의 강력한 임상의/과학자 그룹입니다. HASC 회원에는 성인 및 소아 배경의 류마티스 전문의, 혈액 전문의, 집중 전문의, 전염병 전문의, 면역학자, 바이러스 전문의, 신장 전문의 및 위장병 전문의가 포함됩니다. HASC 회원들은 과염증성 질병에 대한 인식을 높이고 관리하기 위한 다학제적 팀 회의(MDT) 설정을 주도했으며, 과염증이 종종 누락되었음을 입증하기 위한 국가 감사를 완료했으며 HLH 레지스트리 및 생물 자원을 설정했습니다(https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 과염증(COV-HI): 치료 근거 및 이용 가능한 증거 요약 COVID-19에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 인한 호흡 부전은 주요 사망 원인입니다. ARDS는 이 환자들에서 후기 말기 전 사건이지만, 과염증이 호흡 부전을 복잡하게 하는 중증 COVID-19의 보고된 임상적 표현형이 있으며, 여기서는 COVID-19 과염증 또는 COV-HI라고 합니다.

sHLH(HI의 변형)와 유사한 사이토카인 프로파일은 COVID-19 질병 중증도와 관련이 있으며, 인터루킨(IL), -2, -6 -7, -8 과립구 콜로니 자극 인자, 인터페론 유도성 단백질 10, 단핵구 화학유인 단백질 1, 대식세포 염증 단백질 1-α 및 종양 괴사 인자-α[i]. 확인된 COVID-19 사례에 대한 최근의 두 가지 후향적 다기관 연구에서 치사율 예측 인자에는 페리틴, c 반응성 단백질(CRP) 및 혈청 IL-6 상승이 포함되었습니다. 150명의 확인된 사례에 대한 첫 번째 연구에서 평균 페리틴은 비생존자(n=68)에서 1297.6 ng/ml이었고 생존자(n=82)에서는 614.0 ng/ml였습니다. p<0.001) 9. 이후 확진된 193예에서 평균 ferritin은 비생존자(n=54)에서 1453 ng/ml, 생존자(n=137)에서 503 ng/ml이었다(p<0.0001). 페리틴 >300ng/ml(p=0.0038) 및 증가된 IL-6(p=0.0080)은 모두 병원 내 사망과 관련이 있었습니다.

MedRciv에서 공개된 데이터는 COVID-19 폐렴 환자 100명을 대상으로 한 후향적 연구에서 질병 활성도가 IL-6(p<0.001) 및 철단백질(p<0.001)을 포함하여 HLH에서 상승하는 것으로 알려진 매개변수와 상관관계가 있음을 보여줍니다. 중증 COVID-19 환자 21명을 tocilizumab(anti-IL6 봉쇄)으로 치료한 Chinaciv에 공개된 데이터에 따르면 모든 환자가 치료 후 24시간 이내에 열이 나지 않는 것으로 나타났습니다. 토실리주맙 치료 후 이 연구에서 산소 요구량 감소(환자 15/20), CT 병변 해결(환자 19/21), 림프구 수 정상화(환자 10/19), CRP 수준 감소(환자 16/19)가 있었습니다. 환자) 및 평균 입원 기간이 13.5일인 퇴원(19/21 환자). 토실리주맙으로 인한 이상반응은 없었다. 이탈리아의 조사관과 영국 내 치료 의사의 개인적인 의사 소통은 명백한 부작용 없이 COV-HI 그룹의 표현형 그룹에서 토실리주맙을 사용한 임상적 이점을 확인했습니다. COV-HI 그룹에서 토실리주맙을 사용하는 임상시험이 국제적으로 시작되고 있습니다.

IL-1은 HLH의 고세포질혈증의 핵심입니다. 재조합 인간화 IL-1 수용체 길항제인 오프 라이선스 아나킨라는 HLH 치료 알고리즘에 권장됩니다. 아나킨라(예: https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf 참조) 및 토실리주맙(예: http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) COV-HI 환자 관리 및 적응형 플랫폼 REMAP CAP(https://www.remapcap.org)에 사이토카인 억제제 암 삽입. COV-HI에서 토실리주맙과 아나킨라의 성공적인 사용에 대한 일화적 경험과 타당성에 대한 과학적 근거가 점점 보고되고 있습니다.

종합하면, 이러한 결과는 높은 사망률이 일상적으로 사용 가능한 임상 및 실험실 데이터로 확인할 수 있는 COVID-19(COV-HI)의 바이러스 유발 과염증 때문일 수 있음을 시사합니다. 특히 C-반응성 단백질(IL-6의 대용물인 CRP)과 페리틴은 몸이 좋지 않은 환자의 일반 의학적 평가에서 테스트되었습니다. COV-HI 표현형을 특성화할 수 있다면 결과가 개선될 수 있습니다. 그러한 표현형은 시험 설계(HASC 구성원이 많이 관여하는)를 알려줄 뿐만 아니라 해당 시험에 모집할 수 있는 임상 사례에 압도된 병원의 환자를 식별할 것입니다. 특히, 병원에 입원한 사람들(COV-HI가 중증이고 COV-HI 위험이 있는 사람)의 임상 경과와 COV-HI가 나타나는 변곡점을 이해하면 표적 치료가 가능할 것입니다. 표현형의 이러한 특성화는 현재 사용할 수 없지만 HASC는 증거의 이러한 격차를 알리기 위해 데이터를 수집하기 위해 영국 네트워크를 동원했습니다.

호흡 지원이 필요한 시점에서 잠재적으로 면역 조절의 혜택을 받을 수 있는 사람들을 식별하는 것은 병원 입원부터 회복/사망 시점까지 수집된 지속적인 임상 및 실험실 데이터를 조사함으로써 가능할 수 있습니다.

이것은 후 향적 코호트 연구가 될 것입니다. 이 연구의 긴급한 성격과 COVID-19 대유행 기간 동안 각 환자의 임상 경험 및 결과에 대한 정보를 신속하게 수집해야 하기 때문에 정보에 입각한 서면 동의를 얻을 수 없습니다.

다음을 제안합니다.

1. 기관의 첫 번째 사례부터 시작하여 COVID-19로 영국 전역의 선별된 사이트(처음에는 UCLH, 리즈, 뉴캐슬, 셰필드)에 입원한 연속적인 사람들에 대한 인구통계학적 정보를 수집합니다. 병원 입원은 중증 COVID 19를 대신합니다. 24시간 간격으로 질병이 진행되는 동안 일상적인 임상 조사에서 일련의 임상 및 실험실 데이터를 수집하여 임상 여정을 매핑합니다.

2. 이후에 COV-HI 표현형에 맞는 환자를 식별하기 위해 데이터를 후향적으로 분석합니다. 이러한 사례를 자세히 살펴보고 질병 경과 초기에 면역 조절에 대한 개입이 이루어질 수 있는 변곡점이 있는지 여부를 이해하십시오.

   제안된 가설에 맞는 압도적인 염증 반응을 보이는 사람들과 비교하여 병적 이환 및 빈약한 예비력으로 인해 장기 부전으로 인해 악화되는 사람들을 구별하는 것이 중요할 것입니다. 전자 그룹의 경우 면역 조절과 관련된 위험이 이점보다 클 수 있습니다.

3. 데이터 수집을 사용하여 치료 임계값으로 사용할 수 있는 기준 정의

비식별 데이터는 통계 분석을 위해 환자를 연구에 기여한 팀의 모든 구성원과 영국 내 공동 작업자가 액세스할 수 있습니다. 환자 연령은 필수 임상 변수이므로 비식별 데이터에 유지되지만 NHS 번호, 생년월일, ICNARC 번호 및 입원 날짜는 해당 환자의 정상 진료 팀이 아닌 팀원에게 표시되지 않습니다. . 나이와 진단만으로 환자를 식별할 위험은 매우 낮습니다.

개인 식별 정보에 액세스할 수 있는 모든 사람은 NHS 계약 또는 명예 계약을 보유하고 GDPR 및 Good Clinical Practice와 관련하여 필요한 교육을 받았으며 환자 기밀 유지에 대한 책임을 완전히 인식합니다.

법을 이해하고 준수하십시오. 이것은 Newcastle University의 REDCap 플랫폼에 저장된 프로젝트 특정 데이터를 사용하는 연구로 설정되었습니다. 데이터는 Newcastle University의 이중 암호 보호(로그인 및 SMS OTP)가 있는 보안 서버에 보관됩니다.