Syndrome d'hyperinflammation COVID-19 (COV-HI) : Protocole pour une étude de cohorte à exécution rapide (COV-HI)

Les premières informations du Royaume-Uni ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) - COVID-19 Study Case Mix Program Database 27 mars 2020 rapportent que les admissions en unité de soins intensifs avec COVID-19 ont totalisé 775 patients dont 79 patients sont décédés, 86 patients ont été sont sortis vivants des soins intensifs et 609 patients ont été signalés pour la dernière fois comme étant toujours en soins intensifs. Il est impératif de réduire ce taux de mortalité élevé. De nouvelles preuves en provenance de Chine, d'Italie et des États-Unis suggèrent que dans un petit sous-ensemble de patients atteints d'une maladie respiratoire COVID-19 sévère, il existe un syndrome hyperinflammatoire (COV-HI), qui peut contribuer à la mortalité et à la morbidité élevées.

La terminologie concernant l'hyperinflammation est hétérogène. Lorsqu'elle est causée par des anomalies génétiques chez les enfants, elle est appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire ou familiale (fHLH). La HLH secondaire (sHLH) est un processus hyperinflammatoire entraîné par une infection, des troubles rhumatismaux et une malignité (généralement des troubles lymphoprolifératifs). La sHLH est appelée syndrome d'activation des macrophages (MAS) lorsqu'elle est associée à une maladie rhumatismale, au syndrome de type activation des macrophages (MALS) dans la septicémie et au syndrome de libération de cytokines (SRC) après des thérapies par cellules effectrices immunitaires (greffe de cellules souches allogéniques haplo-identiques ou CAR-T thérapie cellulaire). Il est probable que de tels états hyperinflammatoires se situent sur un spectre et collectivement le phénomène clinique a été appelé syndrome de tempête de cytokines (CSS) ou hyperinflammation (HI).

Les critères diagnostiques actuels de l'IH sont basés sur la fHLH (directives HLH-2004) et le score H (composite pondéré générant une probabilité). Les algorithmes de prise en charge chez l'adulte récemment publiés sont basés sur l'opinion consensuelle d'experts et l'expérience clinique, extrapolées à partir de la littérature pédiatrique sur la fHLH.

La HLH Across-speciality Collaboration (HASC) est un groupe de 162 cliniciens/scientifiques spécialisés dans la prise en charge des patients souffrant d'hyperinflammation. Les membres du HASC comprennent des rhumatologues, des hématologues, des intensivistes, des spécialistes des maladies infectieuses, des immunologues, des virologues, des néphrologues et des gastro-entérologues adultes et pédiatriques. Les membres de l'HASC ont dirigé la mise en place de réunions d'équipes multidisciplinaires (MDT) pour sensibiliser et gérer la maladie hyperinflammatoire, ont réalisé des audits nationaux pour démontrer que l'hyperinflammation est souvent manquée et ont mis en place des registres HLH et des bioressources (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Hyperinflammation liée à la COVID-19 (COV-HI) : justification du traitement et résumé des preuves disponibles Dans la COVID-19, l'insuffisance respiratoire due au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est la principale cause de mortalité. Le SDRA est un événement préterminal tardif chez ces patients, mais il existe un phénotype clinique de COVID-19 sévère où l'hyperinflammation complique l'insuffisance respiratoire, appelée ici hyperinflammation COVID-19 ou COV-HI.

Un profil de cytokines ressemblant à sHLH (une variante de HI) est associé à la gravité de la maladie COVID-19, caractérisée par une augmentation de l'interleukine (IL), -2, -6 -7, -8 facteur de stimulation des colonies de granulocytes, protéine interféron-ginductible 10, la protéine chimiotactique des monocytes 1, la protéine inflammatoire des macrophages 1-α et le facteur de nécrose tumorale-α[i]. Les prédicteurs de décès issus de deux récentes études rétrospectives multicentriques de cas confirmés de COVID-19 comprenaient une ferritine élevée, la protéine c réactive (CRP) et l'IL-6 sérique. Dans la première étude de 150 cas confirmés, la ferritine moyenne était de 1297,6 ng/ml chez les non survivants (n=68) versus 614,0 ng/ml chez les survivants (n=82) ; p<0,001) 9. Par la suite dans 193 cas confirmés, la ferritine moyenne était de 1453 ng/ml chez les non survivants (n=54) versus 503 ng/ml chez les survivants (n=137) (p<0,0001). La ferritine > 300 ng/ml (p = 0,0038) et l'élévation de l'IL-6 (p = 0,0080) étaient toutes deux associées au décès à l'hôpital.

Les données accessibles au public sur MedRciv démontrent que dans une étude rétrospective de 100 patients atteints de pneumonie au COVID-19, l'activité de la maladie était corrélée à des paramètres connus pour être élevés dans la LHH, notamment l'IL-6 (p<0,001) et la ferroprotéine (p<0,001). Les données publiquement disponibles sur Chinaciv de 21 patients atteints de COVID-19 sévère traités par tocilizumab (blocage anti-IL6), ont démontré que tous les patients sont devenus afébriles dans les 24 heures suivant le traitement. Dans cette étude, suite au traitement par tocilizumab, il y avait une réduction des besoins en oxygène (15/20 patients), une résolution des lésions CT (19/21 patients), une normalisation du nombre de lymphocytes (10/19 patients), une réduction des taux de CRP (16/19 patients) et sortie d'hôpital (19/21 patients) avec une durée moyenne d'hospitalisation de 13,5 jours. Il n'y a eu aucun événement indésirable attribuable au tocilizumab. Une communication personnelle des enquêteurs en Italie et des médecins traitants au Royaume-Uni a confirmé le bénéfice clinique de l'utilisation du tocilizumab dans un groupe phénotypique du groupe COV-HI, sans événement indésirable manifeste. Des essais s'ouvrent à l'international avec le tocilizumab dans le groupe COV-HI.

L'IL-1 est au cœur de l'hypercytokinémie dans la LHH. L'anakinra hors licence, un antagoniste recombinant humanisé des récepteurs de l'IL-1, est recommandé dans les algorithmes de traitement de la LHH. Il existe des essais actifs sur le rôle de l'anakinra (voir par exemple https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) et du tocilizumab (voir par exemple http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) dans la prise en charge des patients COV-HI et l'insertion de bras inhibiteurs de cytokines dans la plateforme adaptative REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Il y a de plus en plus d'expériences anecdotiques rapportées sur l'utilisation réussie du tocilizumab et de l'anakinra dans le COV-HI et la justification scientifique de la plausibilité.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent qu'une mortalité élevée peut être due à une hyperinflammation d'origine virale dans le COVID-19 (COV-HI), qui pourrait être identifiée avec des données cliniques et de laboratoire régulièrement disponibles. On notera en particulier la protéine C-réactive - CRP un substitut de l'IL-6 - et la ferritine, toutes deux testées dans l'évaluation médicale générale des patients malades. Le résultat pourrait être amélioré si le phénotype COV-HI peut être caractérisé ; un tel phénotypage éclairera la conception des essais (dans lesquels les membres du HASC sont fortement impliqués) ainsi que l'identification des patients dans les hôpitaux submergés par les cas cliniques qui peuvent être recrutés pour ces essais. En particulier, comprendre l'évolution clinique des personnes admises à l'hôpital (qui par définition ont une COVID-19 sévère et sont à risque de COV-HI) et le point d'inflexion auquel le COV-HI émerge permettrait un traitement ciblé. Une telle caractérisation du phénotype n'est actuellement pas disponible, mais HASC a mobilisé le réseau britannique pour collecter les données afin de combler cette lacune dans les preuves.

L'identification des personnes qui, au moment où elles ont besoin d'une assistance respiratoire, pourraient potentiellement bénéficier d'une modulation immunitaire peut être possible en interrogeant les données cliniques et de laboratoire continues recueillies depuis l'admission à l'hôpital jusqu'au moment de la guérison/du décès.

Il s'agira d'une étude de cohorte rétrospective. En raison de la nature urgente de cette recherche et de la nécessité de recueillir rapidement des informations sur l'expérience clinique et les résultats de chaque patient pendant la pandémie de COVID-19, il ne sera pas possible d'obtenir un consentement écrit éclairé.

Il est proposé de :

1. Recueillir des informations démographiques sur les personnes consécutives admises dans des sites sélectionnés à travers le Royaume-Uni (initialement UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) avec COVID-19 en commençant par le premier cas de l'établissement. L'admission à l'hôpital est un indicateur de COVID 19 sévère. Cartographier leur parcours clinique en collectant des données cliniques et de laboratoire en série à partir d'investigations cliniques de routine au cours de leur maladie à intervalles de 24 heures

2. Analyser rétrospectivement les données pour essayer d'identifier les patients qui correspondent par la suite au phénotype COV-HI. Examinez en détail ces cas pour comprendre s'il existe un point d'inflexion au début de l'évolution de leur maladie, de sorte qu'un point d'intervention avec modulation immunitaire aurait pu être fait.

   Il sera important de différencier les personnes dont l'état se détériore en raison d'une défaillance d'organe en raison d'une comorbidité et d'une mauvaise réserve, par rapport à celles dont la réponse inflammatoire est écrasante, ce qui correspond à l'hypothèse proposée. Pour le premier groupe, le risque associé à la modulation immunitaire est susceptible de l'emporter sur le bénéfice.

3. Utiliser la collecte de données pour définir les critères qui pourraient être utilisés comme seuil de traitement

Les données anonymisées seront accessibles à tous les membres de l'équipe qui ont contribué leurs patients à l'étude et aux collaborateurs au Royaume-Uni pour l'analyse statistique. L'âge du patient sera conservé dans les données anonymisées car il s'agit d'une variable clinique essentielle, mais le numéro NHS, la date de naissance, le numéro ICNARC et la date d'admission ne seront pas visibles pour les membres de l'équipe qui ne font pas partie de l'équipe de soins normale d'un patient donné. . Le risque d'identification d'un patient à partir de son âge et de son diagnostic seul est très faible.

Toute personne ayant accès à des informations personnelles identifiables détiendra un contrat NHS ou un contrat honorifique et aura reçu la formation nécessaire concernant le RGPD et les bonnes pratiques cliniques, et sera pleinement consciente de ses responsabilités en matière de confidentialité des patients.

Comprendre et respecter la loi. Cela a été mis en place comme une étude de recherche utilisant des données spécifiques au projet stockées sur la plate-forme REDCap à l'Université de Newcastle. Les données seront conservées sur des serveurs sécurisés avec double protection par mot de passe (login et SMS OTP) à l'Université de Newcastle.