Гипервоспалительный синдром COVID-19 (COV-HI): протокол для быстро проводимого когортного исследования (COV-HI)

Предварительная информация из Великобритании ICNARC (Национальный центр аудита и исследований интенсивной терапии) - База данных смешанной программы изучения COVID-19 27 марта 2020 г. сообщает, что в отделения интенсивной терапии с COVID-19 поступило в общей сложности 775 пациентов, из которых 79 пациентов умерли, 86 пациентов были выписаны живыми из отделений интенсивной терапии, а 609 пациентов в последний раз находились в отделениях интенсивной терапии. Крайне важно снизить этот высокий уровень смертности. Новые данные из Китая, Италии и США свидетельствуют о том, что у небольшой группы пациентов с тяжелым респираторным заболеванием COVID-19 наблюдается гипервоспалительный синдром (COV-HI), который может способствовать высокой смертности и заболеваемости.

Терминология в отношении гипервоспаления неоднородна. Когда заболевание вызвано генетическими аномалиями у детей, его называют первичным или семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (сГЛГ). Вторичный ГЛГ (сГЛГ) представляет собой гипервоспалительный процесс, вызванный инфекцией, ревматическими заболеваниями и злокачественными новообразованиями (обычно лимфопролиферативными заболеваниями). sHLH называется синдромом активации макрофагов (MAS), когда он связан с ревматическим заболеванием, синдромом, подобным активации макрофагов (MALS), при сепсисе и синдромом высвобождения цитокинов (CRS) после терапии иммунными эффекторными клетками (гаплоидентичная аллогенная трансплантация стволовых клеток или CAR-T). клеточная терапия). Вполне вероятно, что такие гипервоспалительные состояния лежат в спектре, и в совокупности это клиническое явление было названо синдромом цитокинового шторма (CSS) или гипервоспалением (HI).

Текущие диагностические критерии ГИ основаны на fHLH (рекомендации HLH-2004) и H-оценке (взвешенная совокупность, генерирующая вероятность). Недавно опубликованные алгоритмы лечения взрослых основаны на общем мнении экспертов и клиническом опыте, экстраполированном на педиатрическую литературу по fHLH.

Межспециальное сотрудничество HLH (HASC) — это группа из 162 клиницистов/ученых, специализирующихся на лечении пациентов с гипервоспалением. Членами HASC являются ревматологи, гематологи, реаниматологи, специалисты по инфекционным заболеваниям, иммунологи, вирусологи, нефрологи и гастроэнтерологи как для взрослых, так и для детей. Члены HASC руководили организацией междисциплинарных групповых совещаний (MDT) для повышения осведомленности о гипервоспалительных заболеваниях и управления ими, завершили национальные аудиты, чтобы продемонстрировать, что гипервоспаление часто пропускают, и создали реестры HLH и биоресурсы (https://research.ncl). .ac.uk/ukr/).

Гипервоспаление при COVID-19 (COV-HI): обоснование лечения и краткое изложение имеющихся данных При COVID-19 дыхательная недостаточность вследствие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) является ведущей причиной смертности. ОРДС является поздним предтерминальным событием у этих пациентов, но сообщается о клиническом фенотипе тяжелого COVID-19, когда гипервоспаление осложняет дыхательную недостаточность, называемую здесь гипервоспалением COVID-19 или COV-HI.

Цитокиновый профиль, напоминающий sHLH (вариант HI), ассоциирован с тяжестью заболевания COVID-19, характеризуется повышением уровня интерлейкина (IL), -2, -6 -7, -8 гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферониндуцируемого белка 10, хемоаттрактантный белок моноцитов 1, воспалительный белок макрофагов 1-α и фактор некроза опухоли-α[i]. Предикторами летального исхода из двух недавних ретроспективных многоцентровых исследований подтвержденных случаев COVID-19 были повышенный уровень ферритина, С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного ИЛ-6. В первом исследовании 150 подтвержденных случаев средний уровень ферритина составил 1297,6 нг/мл у невыживших (n=68) по сравнению с 614,0 нг/мл у выживших (n=82); p<0,001) 9. Впоследствии в 193 подтвержденных случаях средний уровень ферритина составил 1453 нг/мл у невыживших (n=54) по сравнению с 503 нг/мл у выживших (n=137) (p<0,0001). Ферритин >300 нг/мл (p=0,0038) и повышенный уровень IL-6 (p=0,0080) были связаны с внутрибольничной летальностью.

Данные, общедоступные на MedRciv, показывают, что в ретроспективном исследовании 100 пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, активность заболевания коррелировала с параметрами, о которых известно, что они повышены при ГЛГ, включая ИЛ-6 (р<0,001) и ферропротеин (р<0,001). Общедоступные данные о Chinaciv у 21 пациента с тяжелой формой COVID-19, получавших тоцилизумаб (блокада анти-IL6), продемонстрировали, что у всех пациентов отсутствовала лихорадка в течение 24 часов после лечения. В этом исследовании после лечения тоцилизумабом наблюдалось снижение потребности в кислороде (15/20 пациентов), разрешение КТ-очагов (19/21 пациентов), нормализация числа лимфоцитов (10/19 пациентов), снижение уровня СРБ (16/19 пациентов). пациентов) и выписка из стационара (19/21 пациент) со средней продолжительностью госпитализации 13,5 дней. Нежелательных явлений, связанных с применением тоцилизумаба, не было. Личное общение исследователей в Италии и лечащих врачей в Великобритании подтвердило клиническую пользу при использовании тоцилизумаба в группе фенотипически в группе COV-HI без явных нежелательных явлений. На международном уровне открываются испытания с использованием тоцилизумаба в группе COV-HI.

ИЛ-1 играет центральную роль в гиперцитокинемии при ГЛГ. Нелицензионный анакинра, рекомбинантный гуманизированный антагонист рецептора IL-1, рекомендуется в алгоритмах лечения ГЛГ. Проводятся активные испытания роли анакинры (см., например, https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) и тоцилизумаба (см., например, http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) в лечении пациентов с COV-HI и введении ингибиторов цитокинов в адаптивную платформу REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Все чаще сообщается о неподтвержденном опыте успешного применения тоцилизумаба и анакинры при COV-HI и научном обосновании правдоподобия.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что высокая смертность может быть связана с вирусным гипервоспалением при COVID-19 (COV-HI), которое может быть выявлено с помощью общедоступных клинических и лабораторных данных. Особого внимания заслуживают С-реактивный белок (СРБ, суррогат ИЛ-6) и ферритин, оба из которых тестировались при общем медицинском обследовании нездоровых пациентов. Результат может быть улучшен, если можно будет охарактеризовать фенотип COV-HI; такое фенотипирование будет способствовать разработке дизайна испытаний (в котором активно участвуют члены HASC), а также выявлению пациентов в больницах, перегруженных клиническими случаями, которые могут быть привлечены к этим испытаниям. В частности, понимание клинического течения госпитализированных (которые по определению имеют тяжелую форму COVID-19 и подвержены риску COV-HI) и точки перегиба, при которой возникает COV-HI, позволит проводить целенаправленное лечение. Такая характеристика фенотипа в настоящее время недоступна, но HASC мобилизовала британскую сеть для сбора данных, чтобы заполнить пробел в доказательствах.

Выявление людей, которые в момент необходимости респираторной поддержки потенциально могут получить пользу от иммуномодуляции, может быть возможно путем опроса непрерывных клинических и лабораторных данных, собранных с момента поступления в больницу до момента выздоровления/смерти.

Это будет ретроспективное когортное исследование. В связи со срочным характером этого исследования и необходимостью быстрого сбора информации о клиническом опыте и результатах каждого пациента во время пандемии COVID-19 получить информированное письменное согласие будет невозможно.

Предлагается:

1. Соберите демографическую информацию о последовательных людях, госпитализированных в выбранные места по всей Великобритании (первоначально UCLH, Лидс, Ньюкасл, Шеффилд) с COVID-19, начиная с первого случая в учреждении. Госпитализация указывает на тяжелую форму COVID-19. Составьте карту их клинического пути, собирая серийные клинические и лабораторные данные из обычных клинических исследований в течение их болезни с 24-часовыми интервалами.

2. Ретроспективно проанализируйте данные, чтобы попытаться выявить пациентов, которые впоследствии соответствуют фенотипу COV-HI. Подробно рассмотрите эти случаи, чтобы понять, есть ли точка перегиба в начале их течения болезни, когда можно было бы сделать точку для вмешательства с иммуномодуляцией.

   Будет важно различать людей, состояние которых ухудшается из-за органной недостаточности из-за сопутствующей патологии и плохого резерва, по сравнению с людьми с выраженной воспалительной реакцией, соответствующей предложенной гипотезе. Для первой группы риск, связанный с иммуномодуляцией, вероятно, перевешивает пользу.

3. Используйте сбор данных для определения критериев, которые можно использовать в качестве порога для лечения.

Обезличенные данные будут доступны всем членам команды, предоставившим своих пациентов для исследования, а также сотрудникам в Великобритании для статистического анализа. Возраст пациента будет сохранен в деидентифицированных данных, поскольку это важная клиническая переменная, но номер NHS, дата рождения, номер ICNARC и дата госпитализации не будут видны членам бригады, которые не являются обычной бригадой по уходу за данным пациентом. . Риск идентификации пациента только по его возрасту и диагнозу очень низок.

Каждый, у кого есть доступ к информации, позволяющей установить личность, будет иметь контракт NHS или почетный контракт, пройти необходимое обучение в отношении GDPR и надлежащей клинической практики, а также будет полностью осознавать свою ответственность за конфиденциальность пациентов.

Понимать и соблюдать закон. Это было организовано как исследовательское исследование с использованием конкретных данных проекта, хранящихся на платформе REDCap в Университете Ньюкасла. Данные будут храниться на защищенных серверах с двойной защитой паролем (логин и SMS OTP) в Университете Ньюкасла.