COVID-19 hyperinflammation Syndrome (COV-HI): Protokolla nopeasti suoritettavalle kohorttitutkimukselle (COV-HI)

Ison-Britannian ICNARC:n (Intensive Care National Audit and Research Centre) – COVID-19 Study Case Mix -ohjelman tietokannan varhaiset tiedot 27. maaliskuuta 2020 raportoivat, että COVID-19:n takia tehohoitoon otettiin yhteensä 775 potilasta, joista 79 potilasta on kuollut, 86 potilasta 609 potilasta ilmoitettiin viimeksi olevan edelleen tehohoidossa. On välttämätöntä vähentää tätä korkeaa kuolleisuutta. Kiinasta, Italiasta ja Yhdysvalloista saadut todisteet viittaavat siihen, että pienellä osaryhmällä potilaita, joilla on vaikea COVID-19 hengityselinsairaus, on hyperinflammatorinen oireyhtymä (COV-HI), joka saattaa myötävaikuttaa korkeaan kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen.

Hyperinflammaatiota koskeva terminologia on heterogeeninen. Kun se johtuu lasten geneettisistä poikkeavuuksista, sitä kutsutaan primääriseksi tai familiaaliksi hemofagosyyttiseksi lymfohistiosytoosiksi (fHLH). Toissijainen HLH (sHLH) on hyperinflammatorinen prosessi, joka johtuu infektiosta, reumaattisista sairauksista ja pahanlaatuisuudesta (yleensä lymfoproliferatiivisista sairauksista). sHLH:ta kutsutaan makrofagiaktivaatio-oireyhtymäksi (MAS), kun se liittyy reumasairauteen, makrofagien aktivaatiota muistuttavaan oireyhtymään (MALS) sepsiksessä ja sytokiinien vapautumisoireyhtymään (CRS) immuuniefektorisoluhoitojen (haplo-identtinen allogeeninen kantasolusiirto tai CAR-T) jälkeen soluterapia). On todennäköistä, että tällaiset hyperinflammatoriset tilat ovat kirjossa, ja yhteisesti kliinistä ilmiötä on kutsuttu sytokiinimyrskyoireyhtymäksi (CSS) tai hyperinflammaatioksi (HI).

Nykyiset HI:n diagnostiset kriteerit perustuvat fHLH:hen (HLH-2004-ohjeet) ja H-pisteeseen (painotettu yhdistelmä, joka muodostaa todennäköisyyden). Äskettäin julkaistut aikuisten hoitoalgoritmit perustuvat konsensusasiantuntijalausuntoon ja kliiniseen kokemukseen, jotka on ekstrapoloitu fHLH:n pediatrisesta kirjallisuudesta.

HLH Across-speciality Collaboration (HASC) on 162-henkinen ryhmä kliinikkoja/tieteilijöitä, jotka ovat erikoistuneet hyperinflammatoristen potilaiden hoitoon. HASC:n jäseniä ovat reumatologit, hematologit, intensiivilääkärit, infektiotautien asiantuntijat, immunologit, virologit, nefrologit ja gastroenterologit aikuisilta ja lapsilta. HASC:n jäsenet ovat johtaneet monitieteisten tiimitapaamisten (MDT) perustamista lisätäkseen tietoisuutta hyperinflammatorisista sairauksista ja hoitaakseen niitä, suorittaneet kansallisia auditointeja osoittaakseen, että hyperinflammaatiota usein jätetään huomiotta ja he ovat perustaneet HLH-rekistereitä ja bioresursseja (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19-hyperinflammaatio (COV-HI): hoidon perusteet ja yhteenveto saatavilla olevista todisteista Akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä (ARDS) johtuva COVID-19-hengityksen vajaatoiminta on suurin kuolinsyy. ARDS on myöhäinen pre-terminaalinen tapahtuma näillä potilailla, mutta on raportoitu kliininen fenotyyppi vakavasta COVID-19:stä, jossa hyperinflammaatio vaikeuttaa hengitysvajausta, jota kutsutaan tässä COVID-19-hyperinflammaatioksi tai COV-HI:ksi.

sHLH:ta (HI:n muunnos) muistuttava sytokiiniprofiili liittyy COVID-19-taudin vaikeusasteeseen, jolle on tunnusomaista lisääntynyt interleukiini (IL), granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä -2, -6 -7, -8, interferonilla indusoituva proteiini 10, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1, makrofagien tulehdusproteiini 1-α ja tuumorinekroositekijä-α[i]. Kahdessa äskettäisessä takautuvassa, monikeskustutkimuksessa vahvistetuista COVID-19-tapauksista tehdyn kuoleman ennustajia olivat kohonnut ferritiini, c-reaktiivinen proteiini (CRP) ja seerumin IL-6. Ensimmäisessä 150 varmistetun tapauksen tutkimuksessa keskimääräinen ferritiini oli 1 297,6 ng/ml ei-eloon jääneillä (n = 68) verrattuna 614,0 ng/ml eloonjääneisiin (n = 82); p<0,001) 9. Myöhemmin 193 vahvistetussa tapauksessa keskimääräinen ferritiini oli 1453 ng/ml ei-eloonjääneillä (n=54) verrattuna 503 ng/ml eloonjääneillä (n=137) (p<0,0001). Ferritiini > 300 ng/ml (p=0,0038) ja kohonnut IL-6 (p=0,0080) liittyivät molemmat sairaalassa tapahtuvaan kuolemaan.

MedRcivistä julkisesti saatavilla olevat tiedot osoittavat, että retrospektiivisessä tutkimuksessa 100 COVID-19-keuhkokuumepotilaalla taudin aktiivisuus korreloi parametrien kanssa, joiden tiedettiin olevan kohonneita HLH:ssa, mukaan lukien IL-6 (p < 0,001) ja ferroproteiini (p < 0,001). Julkisesti saatavilla olevat tiedot Chinacivistä 21 potilaasta, joilla oli vaikea COVID-19 ja joita hoidettiin tocilitsumabilla (anti-IL6-salpaus), osoittivat, että kaikki potilaat tulivat kuumeiksi 24 tunnin kuluessa hoidosta. Tässä tutkimuksessa tosilitsumabihoidon jälkeen hapentarve väheni (15/20 potilasta), TT-leesiot hävisivät (19/21 potilasta), lymfosyyttien määrä normalisoitui (10/19 potilasta), CRP-tasot laskivat (16/19 potilasta). potilaat) ja sairaalasta poistuminen (19/21 potilasta), joiden keskimääräinen sairaalahoidon kesto on 13,5 päivää. Tosilitsumabista johtuvia haittavaikutuksia ei esiintynyt. Italian tutkijoiden ja Yhdistyneen kuningaskunnan hoitavien lääkäreiden henkilökohtainen viestintä on vahvistanut kliinisen hyödyn tosilitsumabin käytöstä ryhmässä, joka on fenotyyppinen COV-HI-ryhmässä ilman ilmiselviä haittavaikutuksia. Tosilitsumabilla käynnistetään kansainvälisesti kokeita COV-HI-ryhmässä.

IL-1 on keskeinen HLH:n hypersytokinemiassa. Lisenssin ulkopuolella olevaa anakinraa, rekombinanttia humanisoitua IL-1-reseptorin antagonistia, suositellaan HLH:n hoitoalgoritmeihin. Aktiivisia tutkimuksia on tutkittu anakinran (katso esimerkiksi https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) ja tocilitsumabin roolia (katso esimerkiksi http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) COV-HI-potilaiden hoidossa ja sytokiini-inhibiittoreiden lisääminen adaptiiviseen REMAP CAP -alustaan ​​(https://www.remapcap.org). Tosilitsumabin ja anakinran onnistuneesta käytöstä COV-HI:ssä on raportoitu yhä enemmän anekdoottisia kokemuksia ja uskottavuuden tieteellisiä perusteita.

Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että korkea kuolleisuus voi johtua viruksen aiheuttamasta COVID-19-hyperinflammaatiosta (COV-HI), joka voidaan tunnistaa rutiininomaisesti saatavilla olevilla kliinisillä ja laboratoriotiedoilla. Erityisen huomionarvoisia ovat C-reaktiivinen proteiini - CRP IL-6:n korvike - ja ferritiini, jotka molemmat on testattu sairaiden potilaiden yleisessä lääketieteellisessä arvioinnissa. Tulosta voitaisiin parantaa, jos COV-HI-fenotyyppi voidaan karakterisoida; tällainen fenotyyppi antaa tietoa kokeiden suunnittelussa (jossa HASC:n jäsenet ovat vahvasti mukana) sekä kliinisistä tapauksista ylikuormituista sairaaloissa olevista potilaista, jotka voidaan värvätä näihin kokeisiin. Erityisesti sairaalaan joutuneiden (joilla on määritelmän mukaan vaikea COVID-19 ja heillä on COV-HI-riski) kliinisen kulun ja COV-HI:n ilmaantumisen kulmakohdan ymmärtäminen mahdollistaisi kohdennetun hoidon. Tällaista fenotyypin karakterisointia ei ole tällä hetkellä saatavilla, mutta HASC on mobilisoinut Yhdistyneen kuningaskunnan verkoston keräämään tietoja tämän todisteiden puutteen korjaamiseksi.

Henkilöiden tunnistaminen, jotka silloin, kun he tarvitsevat hengitystukea, voisivat mahdollisesti hyötyä immuunimodulaatiosta, voi olla mahdollista kyselemällä jatkuvia kliinisiä ja laboratoriotietoja, jotka on kerätty sairaalahoidosta toipumiseen/kuolemaan saakka.

Tämä on retrospektiivinen kohorttitutkimus. Koska tämä tutkimus on kiireellinen ja tarve kerätä nopeasti tietoa kunkin potilaan kliinisistä kokemuksista ja tuloksista COVID-19-pandemian aikana, tietoon perustuvaa kirjallista suostumusta ei voida saada.

Ehdotetaan, että:

1. Kerää demografisia tietoja peräkkäisistä ihmisistä, jotka on hyväksytty valituille sivustoille kaikkialla Yhdistyneessä kuningaskunnassa (alun perin UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield), joilla on COVID-19, alkaen laitoksen ensimmäisestä tapauksesta. Sairaalahoito on vertauskuva vakavalle COVID 19 -virukselle. Kartoi kliininen matkansa keräämällä sarja- ja laboratoriotietoja rutiininomaisista kliinisistä tutkimuksista sairauden aikana 24 tunnin välein

2. Analysoi tiedot takautuvasti yrittääksesi tunnistaa potilaat, jotka myöhemmin sopivat COV-HI-fenotyyppiin. Tarkastele näitä tapauksia yksityiskohtaisesti ymmärtääksesi, onko niiden taudin varhaisessa vaiheessa inflexiopiste, joka olisi voitu tehdä immuunimodulaatiolla.

   On tärkeää erottaa ihmiset, jotka heikkenevät elinten vajaatoiminnan vuoksi samanaikaisen sairauden ja huonon varannon vuoksi, verrattuna niihin, joilla on ylivoimainen tulehdusreaktio, joka sopii ehdotettuun hypoteesiin. Edelliselle ryhmälle immuunimodulaatioon liittyvä riski on todennäköisesti suurempi kuin hyöty.

3. Käytä tiedonkeruuta määrittääksesi kriteerit, joita voidaan käyttää hoidon kynnyksenä

Kaikki potilaansa tutkimukseen osallistuneet tiimin jäsenet ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa olevat yhteistyökumppanit pääsevät käsiksi kaikkiin tutkimukseen osallistuneisiin tietoihin tilastollista analyysiä varten. Potilaan ikä säilytetään tunnistamattomissa tiedoissa, koska tämä on olennainen kliininen muuttuja, mutta NHS-numero, DOB, ICNARC-numero ja vastaanottopäivä eivät näy ryhmän jäsenille, jotka eivät ole tietyn potilaan normaali hoitotiimi. . Riski tunnistaa potilas pelkästään iän ja diagnoosin perusteella on erittäin pieni.

Jokaisella, jolla on pääsy henkilökohtaisiin tietoihin, on NHS-sopimus tai kunniasopimus, ja he ovat saaneet tarvittavan koulutuksen GDPR:stä ja hyvistä kliinisistä käytännöistä, ja he ovat täysin tietoisia vastuustaan ​​potilaiden luottamuksellisuudesta.

Ymmärrä ja noudata lakia. Tämä on tehty tutkimustutkimukseksi Newcastlen yliopiston REDCap-alustalle tallennettujen projektikohtaisten tietojen perusteella. Tiedot säilytetään suojatuilla palvelimilla, joissa on kaksi salasanasuojausta (kirjautuminen ja SMS OTP) Newcastlen yliopistossa.