COVID-19 Hyperinflammation Syndrome (COV-HI): Protokoll für eine schnell durchgeführte Kohortenstudie (COV-HI)

Frühe Informationen der britischen ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) – COVID-19 Study Case Mix Program Database vom 27. März 2020 berichten, dass insgesamt 775 Patienten mit COVID-19 auf Intensivstationen aufgenommen wurden, von denen 79 Patienten gestorben sind, 86 Patienten lebend aus der Intensivstation entlassen und 609 Patienten wurden zuletzt als noch auf der Intensivstation gemeldet. Diese hohe Sterblichkeitsrate muss unbedingt gesenkt werden. Neue Erkenntnisse aus China, Italien und den USA deuten darauf hin, dass bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit schwerer COVID-19-Atemwegserkrankung ein hyperinflammatorisches Syndrom (COV-HI) vorliegt, das möglicherweise zu der hohen Mortalität und Morbidität beiträgt.

Die Terminologie bezüglich Hyperinflammation ist heterogen. Wenn sie durch genetische Anomalien bei Kindern verursacht wird, wird sie als primäre oder familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (fHLH) bezeichnet. Sekundäre HLH (sHLH) ist ein hyperinflammatorischer Prozess, der durch Infektionen, rheumatische Erkrankungen und bösartige Erkrankungen (normalerweise lymphoproliferative Erkrankungen) ausgelöst wird. sHLH wird als Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bezeichnet, wenn es mit rheumatischen Erkrankungen, Makrophagenaktivierungsähnlichem Syndrom (MALS) bei Sepsis und Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) nach Immuneffektorzelltherapien (haploidentische allogene Stammzelltransplantation oder CAR-T) in Verbindung gebracht wird Zelltherapie). Es ist wahrscheinlich, dass solche hyperinflammatorischen Zustände auf einem Spektrum liegen, und insgesamt wurde das klinische Phänomen Cytokin-Sturm-Syndrom (CSS) oder Hyperinflammation (HI) genannt.

Aktuelle diagnostische Kriterien für HI basieren auf fHLH (HLH-2004-Richtlinien) und dem H-Score (einer gewichteten Kombination, die eine Wahrscheinlichkeit generiert). Kürzlich veröffentlichte Behandlungsalgorithmen bei Erwachsenen basieren auf übereinstimmenden Expertenmeinungen und klinischen Erfahrungen, die aus der pädiatrischen Literatur in fHLH extrapoliert wurden.

Die HLH Across-speciality Collaboration (HASC) ist eine 162-köpfige Gruppe von Klinikern/Wissenschaftlern, die sich auf die Behandlung von Patienten mit Hyperinflammation spezialisiert haben. Zu den HASC-Mitgliedern zählen Rheumatologen, Hämatologen, Intensivmediziner, Spezialisten für Infektionskrankheiten, Immunologen, Virologen, Nephrologen und Gatroenterologen mit sowohl erwachsenem als auch pädiatrischem Hintergrund. Mitglieder des HASC haben die Einrichtung multidisziplinärer Teammeetings (MDTs) geleitet, um das Bewusstsein für und den Umgang mit hyperinflammatorischen Erkrankungen zu schärfen, nationale Audits durchgeführt, um nachzuweisen, dass Hyperinflammation häufig übersehen wird, und HLH-Register und Bioressourcen eingerichtet (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 Hyperinflammation (COV-HI): Begründung für die Behandlung und Zusammenfassung der verfügbaren Evidenz Bei COVID-19 ist respiratorisches Versagen aufgrund des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) die häufigste Todesursache. ARDS ist ein spätes präterminales Ereignis bei diesen Patienten, aber es gibt einen berichteten klinischen Phänotyp von schwerem COVID-19, bei dem eine Hyperinflammation das Atemversagen kompliziert, hier als COVID-19-Hyperinflammation oder COV-HI bezeichnet.

Ein Zytokinprofil, das sHLH (einer Variante von HI) ähnelt, ist mit der Schwere der COVID-19-Erkrankung verbunden, gekennzeichnet durch erhöhtes Interleukin (IL), -2, -6, -7, -8, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, Interferon-induzierbares Protein 10, Monozyten-Chemoattractant-Protein 1, Makrophagen-Entzündungsprotein 1-α und Tumornekrosefaktor-α[i]. Zu den Prädiktoren für Todesfälle aus zwei kürzlich durchgeführten retrospektiven, multizentrischen Studien bestätigter COVID-19-Fälle gehörten erhöhtes Ferritin, C-reaktives Protein (CRP) und IL-6 im Serum. In der ersten Studie mit 150 bestätigten Fällen betrug der mittlere Ferritinwert 1297,6 ng/ml bei Nichtüberlebenden (n=68) gegenüber 614,0 ng/ml bei Überlebenden (n=82); p < 0,001) 9. Anschließend betrug in 193 bestätigten Fällen das mittlere Ferritin 1453 ng/ml bei Nicht-Überlebenden (n = 54) gegenüber 503 ng/ml bei Überlebenden (n = 137) (p < 0,0001). Ferritin > 300 ng/ml (p = 0,0038) und erhöhtes IL-6 (p = 0,0080) waren beide mit Todesfällen im Krankenhaus assoziiert.

Öffentlich auf MedRciv verfügbare Daten zeigen, dass in einer retrospektiven Studie mit 100 Patienten mit COVID-19-Pneumonie die Krankheitsaktivität mit Parametern korrelierte, von denen bekannt ist, dass sie bei HLH erhöht sind, einschließlich IL-6 (p < 0,001) und Ferroprotein (p < 0,001). Öffentlich verfügbare Daten zu Chinaciv von 21 Patienten mit schwerem COVID-19, die mit Tocilizumab (Anti-IL6-Blockade) behandelt wurden, zeigten, dass alle Patienten innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung fieberfrei wurden. In dieser Studie kam es nach der Behandlung mit Tocilizumab zu einer Verringerung des Sauerstoffbedarfs (15/20 Patienten), einer Auflösung von CT-Läsionen (19/21 Patienten), einer Normalisierung der Lymphozytenzahl (10/19 Patienten), einer Verringerung der CRP-Spiegel (16/19 Patienten) und Krankenhausentlassung (19/21 Patienten) mit einer durchschnittlichen Krankenhausaufenthaltsdauer von 13,5 Tagen. Es gab keine Nebenwirkungen, die auf Tocilizumab zurückzuführen waren. Die persönliche Kommunikation der Prüfärzte in Italien und der behandelnden Ärzte im Vereinigten Königreich hat den klinischen Nutzen der Anwendung von Tocilizumab in einer Gruppe, die phänotypisch zur COV-HI-Gruppe gehört, ohne offensichtliche Nebenwirkungen bestätigt. Studien mit Tocilizumab in der COV-HI-Gruppe werden international eröffnet.

IL-1 ist zentral für die Hyperzytokinämie bei HLH. Anakinra, ein rekombinanter humanisierter IL-1-Rezeptor-Antagonist, wird ohne Zulassung in Behandlungsalgorithmen für HLH empfohlen. Es gibt aktive Studien, die sich mit der Rolle von Anakinra (siehe zum Beispiel https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) und Tocilizumab (siehe zum Beispiel http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) bei der Behandlung von COV-HI-Patienten und der Einführung von Zytokin-Inhibitor-Armen in die adaptive Plattform REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Es wird zunehmend über anekdotische Erfahrungen mit der erfolgreichen Anwendung von Tocilizumab und Anakinra bei COV-HI und wissenschaftlichen Begründungen für die Plausibilität berichtet.

Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine hohe Sterblichkeit auf eine viral bedingte Hyperinflammation bei COVID-19 (COV-HI) zurückzuführen sein könnte, die mit routinemäßig verfügbaren klinischen und Labordaten identifiziert werden könnte. Besonders hervorzuheben sind das C-reaktive Protein – CRP, ein Ersatz für IL-6 – und Ferritin, die beide bei der allgemeinen medizinischen Untersuchung kranker Patienten getestet wurden. Das Ergebnis könnte verbessert werden, wenn der COV-HI-Phänotyp charakterisiert werden kann; Eine solche Phänotypisierung wird das Studiendesign (an dem HASC-Mitglieder stark beteiligt sind) sowie die Identifizierung von Patienten in Krankenhäusern, die von klinischen Fällen überwältigt sind, informieren, die für diese Studien rekrutiert werden können. Insbesondere das Verständnis des klinischen Verlaufs der ins Krankenhaus eingelieferten Personen (die per Definition an schwerem COVID-19 leiden und ein COV-HI-Risiko haben) und des Wendepunkts, an dem COV-HI auftritt, würde eine gezielte Behandlung ermöglichen. Eine solche Charakterisierung des Phänotyps ist derzeit nicht verfügbar, aber HASC hat das britische Netzwerk mobilisiert, um die Daten zu sammeln, um diese Lücke in der Evidenz zu schließen.

Die Identifizierung von Personen, die zu dem Zeitpunkt, an dem sie eine Atemunterstützung benötigen, möglicherweise von einer Immunmodulation profitieren könnten, kann durch die Abfrage kontinuierlicher klinischer und Labordaten möglich sein, die von der Krankenhauseinweisung bis zum Zeitpunkt der Genesung/des Todes erhoben wurden.

Dies wird eine retrospektive Kohortenstudie sein. Aufgrund der Dringlichkeit dieser Forschung und der Notwendigkeit, während der COVID-19-Pandemie schnell Informationen über die klinische Erfahrung und das Ergebnis jedes Patienten zu sammeln, ist es nicht möglich, eine informierte schriftliche Einwilligung einzuholen.

Es wird vorgeschlagen:

1. Sammeln Sie demografische Informationen über aufeinanderfolgende Personen, die an ausgewählten Standorten in ganz Großbritannien (zunächst UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) mit COVID-19 aufgenommen wurden, beginnend mit dem ersten Fall der Einrichtung. Die Krankenhauseinweisung ist stellvertretend für eine schwere COVID-19-Erkrankung. Zeichnen Sie ihre klinische Reise auf, indem Sie im Verlauf ihrer Krankheit in 24-Stunden-Intervallen serielle klinische und Labordaten aus klinischen Routineuntersuchungen sammeln

2. Analysieren Sie die Daten retrospektiv, um zu versuchen, Patienten zu identifizieren, die später zum COV-HI-Phänotyp passen. Sehen Sie sich diese Fälle genau an, um zu verstehen, ob es in ihrem Krankheitsverlauf früh einen Wendepunkt gibt, so dass ein Punkt für eine Intervention mit Immunmodulation hätte gemacht werden können.

   Es wird wichtig sein, zwischen Menschen, denen es aufgrund von Organversagen aufgrund von Komorbidität und geringer Reserve schlechter geht, im Vergleich zu Menschen mit überwältigender Entzündungsreaktion, die mit der vorgeschlagenen Hypothese übereinstimmen, zu unterscheiden. Für die erstgenannte Gruppe überwiegt wahrscheinlich das mit der Immunmodulation verbundene Risiko den Nutzen.

3. Verwenden Sie die Datensammlung, um Kriterien zu definieren, die als Schwellenwert für die Behandlung verwendet werden könnten

Alle Mitglieder des Teams, die ihre Patienten zur Studie beigetragen haben, und Mitarbeiter innerhalb des Vereinigten Königreichs werden auf anonymisierte Daten zur statistischen Analyse zugreifen. Das Patientenalter wird in den anonymisierten Daten beibehalten, da dies eine wesentliche klinische Variable ist, aber NHS-Nummer, Geburtsdatum, ICNARC-Nummer und Aufnahmedatum sind für Teammitglieder, die nicht zum normalen Pflegeteam eines bestimmten Patienten gehören, nicht sichtbar . Das Risiko, einen Patienten allein aufgrund seines Alters und seiner Diagnose zu identifizieren, ist sehr gering.

Jeder, der Zugang zu personenbezogenen Daten hat, hat einen NHS-Vertrag oder einen Ehrenvertrag und hat die notwendige Schulung in Bezug auf die DSGVO und gute klinische Praxis erhalten und ist sich seiner Verantwortung für die Vertraulichkeit der Patienten voll bewusst.

Gesetze verstehen und einhalten. Dies wurde als Forschungsstudie unter Verwendung projektspezifischer Daten eingerichtet, die auf der REDCap-Plattform an der Newcastle University gespeichert sind. Die Daten werden auf sicheren Servern mit doppeltem Passwortschutz (Login und SMS OTP) an der Newcastle University gespeichert.