COVID-19 hyperinflammasjonssyndrom (COV-HI): Protokoll for en raskt utført kohortstudie (COV-HI)

Tidlig informasjon fra UK ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre)- COVID-19 Study Case Mix Program Database 27. mars 2020 rapporterer at innleggelser i intensivavdelinger med COVID-19 utgjorde 775 pasienter hvorav 79 pasienter er døde, 86 pasienter ble utskrevet i live fra kritisk pleie og 609 pasienter ble sist rapportert som fortsatt i kritisk pleie. Det er viktig å redusere denne høye dødsraten. Nye bevis fra Kina, Italia og USA tyder på at i en liten undergruppe av pasienter med alvorlig COVID-19 luftveissykdom er det et hyperinflammatorisk syndrom (COV-HI), som kan bidra til høy dødelighet og sykelighet.

Terminologi angående hyperinflammasjon er heterogen. Når det er forårsaket av genetiske abnormiteter hos barn, kalles det primær eller familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose (fHLH). Sekundær HLH (sHLH) er en hyperinflammatorisk prosess drevet av infeksjon, revmatiske lidelser og malignitet (vanligvis lymfoproliferative lidelser). sHLH kalles makrofagaktiveringssyndrom (MAS) når assosiert med revmatisk sykdom, makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS) i sepsis og cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) etter immuneffektorcelleterapier (haplo-identisk allogen stamcelletransplantasjon eller CAR-T) celleterapi). Det er sannsynlig at slike hyperinflammatoriske tilstander ligger på et spektrum og samlet har det kliniske fenomenet blitt kalt cytokinstormsyndrom (CSS) eller hyperinflammasjon (HI).

Gjeldende diagnostiske kriterier for HI er basert på fHLH (HLH-2004 retningslinjer) og H-poengsum (en vektet sammensetning som genererer en sannsynlighet). Nylig publiserte håndteringsalgoritmer hos voksne er basert på konsensusekspertuttalelser og klinisk erfaring, ekstrapolert fra pediatrisk litteratur i fHLH.

HLH Across-speciality Collaboration (HASC) er en 162-sterk gruppe klinikere/forskere som spesialiserer seg på behandling av pasienter med hyperinflammasjon. HASC-medlemmer inkluderer revmatologer, hematologer, intensivister, spesialister på infeksjonssykdommer, immunologer, virologer, nefrologer og gatroenterologer fra både voksen og pediatrisk bakgrunn. Medlemmer av HASC har ledet oppsettet av multidisiplinære teammøter (MDTs) for å øke bevisstheten om og håndtere hyperinflammatorisk sykdom, fullførte nasjonale revisjoner for å vise at hyperinflammasjon ofte går glipp av og har satt opp HLH-registre og bioressurser (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Covid-19 hyperinflammasjon (COV-HI): begrunnelse for behandling og oppsummering av tilgjengelig bevis I COVID-19 er respirasjonssvikt fra akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) den viktigste årsaken til dødelighet. ARDS er en sen pre-terminal hendelse hos disse pasientene, men det er rapportert en klinisk fenotype av alvorlig COVID-19 der hyperinflammasjon kompliserer respirasjonssvikten, her kalt COVID-19 hyperinflammasjon eller COV-HI.

En cytokinprofil som ligner sHLH (en variant av HI) er assosiert med alvorlighetsgraden av COVID-19-sykdommen, karakterisert ved økt interleukin (IL), -2, -6 -7, -8 granulocytt-kolonistimulerende faktor, interferon-ginduserbart protein 10, monocyttkjemoattraktant protein 1, makrofaginflammatorisk protein 1-α og tumornekrosefaktor-α[i]. Dødelighetsprediktorer fra to nyere retrospektive multisenterstudier av bekreftede tilfeller av covid-19 inkluderte forhøyet ferritin, c reaktivt protein (CRP) og serum IL-6. I den første studien av 150 bekreftede tilfeller var gjennomsnittlig ferritin 1297,6 ng/ml hos ikke-overlevende (n=68) mot 614,0 ng/ml hos overlevende (n=82); p<0,001) 9. Senere i 193 bekreftede tilfeller var gjennomsnittlig ferritin 1453 ng/ml hos ikke-overlevende (n=54) mot 503 ng/ml hos overlevende (n=137) (p<0,0001). Ferritin >300ng/ml (p=0,0038) og forhøyet IL-6 (p=0,0080) var begge assosiert med dødsfall på sykehus.

Data som er offentlig tilgjengelig på MedRciv viser at i en retrospektiv studie av 100 pasienter med COVID-19 lungebetennelse, korrelerte sykdomsaktiviteten med parametere kjent for å være forhøyet i HLH, inkludert IL-6 (p<0,001) og ferroprotein (p<0,001). Offentlig tilgjengelige data om Chinaciv av 21 pasienter med alvorlig covid-19 behandlet med tocilizumab (anti-IL6-blokade), viste at alle pasienter ble afebrile innen 24 timer etter behandling. I denne studien etter tocilizumab-behandling var det en reduksjon av oksygenbehovet (15/20 pasienter), oppløsning av CT-lesjoner (19/21 pasienter), normalisering av lymfocytttallet (10/19 pasienter), reduksjon av CRP-nivåer (16/19) pasienter) og sykehusutskrivning (19/21 pasienter) med en gjennomsnittlig innleggelsesvarighet på 13,5 dager. Det var ingen bivirkninger som kan tilskrives tocilizumab. Personlig kommunikasjon fra etterforskerne i Italia og behandlende leger i Storbritannia har bekreftet klinisk fordel ved bruk av tocilizumab i en gruppe fenotypisk i COV-HI-gruppen, uten åpenbare bivirkninger. Det åpnes internasjonale forsøk med tocilizumab i COV-HI-gruppen.

IL-1 er sentral for hypercytokinemien i HLH. Ikke-lisensiert anakinra, en rekombinant humanisert IL-1-reseptorantagonist, anbefales i behandlingsalgoritmer for HLH. Det er aktive forsøk som ser på rollen til anakinra (se for eksempel https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) og tocilizumab (se for eksempel http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) i behandlingen av COV-HI-pasienter og innsetting av cytokinhemmerarmer i den adaptive plattformen REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Det er i økende grad rapportert anekdotisk erfaring med vellykket bruk av tocilizumab og anakinra i COV-HI og vitenskapelig begrunnelse for plausibilitet.

Til sammen antyder disse funnene at høy dødelighet kan skyldes viralt drevet hyperinflammasjon i COVID-19 (COV-HI), som kan identifiseres med rutinemessig tilgjengelige kliniske og laboratoriedata. Spesielt å merke seg er C-reaktivt protein - CRP et surrogat for IL-6 - og ferritin, begge testet i generell medisinsk vurdering av syke pasienter. Resultatet kan forbedres hvis COV-HI-fenotypen kan karakteriseres; slik fenotyping vil informere utformingen av forsøk (der HASC-medlemmer er sterkt involvert) samt identifisere pasienter på sykehus overveldet av kliniske tilfeller som kan rekrutteres til disse forsøkene. Spesielt vil forståelse av det kliniske forløpet til de som er innlagt på sykehus (som per definisjon har alvorlig COVID-19 og er i fare for COV-HI) og bøyepunktet der COV-HI oppstår, muliggjøre målrettet behandling. Slik karakterisering av fenotype er foreløpig ikke tilgjengelig, men HASC har mobilisert det britiske nettverket for å samle inn data for å informere om dette gapet i bevisene.

Det kan være mulig å identifisere personer som, når de trenger respirasjonsstøtte, potensielt kan ha nytte av immunmodulering ved å avhøre kontinuerlige kliniske og laboratoriedata samlet inn fra sykehusinnleggelse til tidspunktet for bedring/død.

Dette vil være en retrospektiv kohortstudie. På grunn av den presserende karakteren til denne forskningen og behovet for å raskt samle informasjon om hver pasients kliniske erfaring og utfall under COVID-19-pandemien, vil det ikke være mulig å få informert skriftlig samtykke.

Det foreslås å:

1. Samle inn demografisk informasjon om påfølgende personer som er innlagt på utvalgte nettsteder over hele Storbritannia (opprinnelig UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) med COVID-19 fra og med institusjonens første tilfelle. Sykehusinnleggelse er proxy for alvorlig COVID 19. Kartlegg deres kliniske reise ved å samle inn serielle kliniske og laboratoriedata fra rutinemessige kliniske undersøkelser i løpet av sykdomsforløpet med 24-timers intervaller

2. Analyser data retrospektivt for å prøve å identifisere pasienter som senere passer til COV-HI-fenotypen. Se i detalj på disse tilfellene for å forstå om det er et bøyepunkt tidlig i sykdomsforløpet, slik at det kan ha vært et punkt for intervensjon med immunmodulasjon.

   Det vil være viktig å skille mellom personer som forverres på grunn av organsvikt på grunn av komorbiditet og dårlig reserve, sammenlignet med personer med overveldende inflammatorisk respons som passer med den foreslåtte hypotesen. For den førstnevnte gruppen vil risikoen forbundet med immunmodulering sannsynligvis oppveie fordelene.

3. Bruk datainnsamling til å definere kriterier som kan brukes som terskel for behandling

Avidentifiserte data vil få tilgang til alle medlemmer av teamet som har bidratt med sine pasienter til studien og til samarbeidspartnere i Storbritannia for statistisk analyse. Pasientens alder vil bli beholdt i de avidentifiserte dataene da dette er en essensiell klinisk variabel, men NHS-nummer, DOB, ICNARC-nummer og innleggelsesdato vil ikke være synlig for medlemmer av teamet som ikke er det normale omsorgsteamet til en gitt pasient . Risikoen for identifikasjon av en pasient alene ut fra deres alder og diagnose er svært lav.

Alle med tilgang til personidentifiserbar informasjon vil ha en NHS-kontrakt eller æreskontrakt og ha mottatt nødvendig opplæring angående GDPR og god klinisk praksis, og vil være fullt klar over sitt ansvar for pasientens konfidensialitet.

Forstå og overholde loven. Dette er satt opp som en forskningsstudie som bruker prosjektspesifikke data lagret på REDCap-plattformen ved Newcastle University. Dataene vil bli lagret på sikre servere med dobbel passordbeskyttelse (pålogging og SMS OTP) ved Newcastle University.