Sindrome da iperinfiammazione COVID-19 (COV-HI): protocollo per uno studio di coorte eseguito rapidamente (COV-HI)

Le prime informazioni del 27 marzo 2020 dell'ICNARC (Intensive Care National Audit and Research Centre) del Regno Unito - Database del programma di mix di casi di studio COVID-19 riportano che i ricoveri in unità di terapia intensiva con COVID-19 hanno totalizzato 775 pazienti di cui 79 pazienti sono morti, 86 pazienti sono stati dimessi vivi dalla terapia intensiva e 609 pazienti sono stati segnalati per l'ultima volta come ancora in terapia intensiva. È imperativo ridurre questo alto tasso di mortalità. Prove emergenti da Cina, Italia e Stati Uniti suggeriscono che in un piccolo sottogruppo di pazienti con grave malattia respiratoria COVID-19 è presente una sindrome iperinfiammatoria (COV-HI), che potrebbe contribuire all'elevata mortalità e morbilità.

La terminologia relativa all'iperinfiammazione è eterogenea. Quando è causata da anomalie genetiche nei bambini, si chiama linfoistiocitosi emofagocitica primaria o familiare (fHLH). L'HLH secondario (sHLH) è un processo iperinfiammatorio guidato da infezione, disturbi reumatici e tumori maligni (solitamente disturbi linfoproliferativi). sHLH è definita sindrome da attivazione macrofagica (MAS) quando associata a malattia reumatica, sindrome simile all'attivazione macrofagica (MALS) nella sepsi e sindrome da rilascio di citochine (CRS) in seguito a terapie con cellule effettrici immunitarie (trapianto di cellule staminali allogeniche aploidentiche o CAR-T terapia cellulare). È probabile che tali stati iperinfiammatori si trovino su uno spettro e collettivamente il fenomeno clinico è stato chiamato sindrome da tempesta di citochine (CSS) o iperinfiammazione (HI).

Gli attuali criteri diagnostici per HI si basano su fHLH (linee guida HLH-2004) e sul punteggio H (un composto ponderato che genera una probabilità). Gli algoritmi di gestione recentemente pubblicati negli adulti si basano sull'opinione di esperti consensuali e sull'esperienza clinica, estrapolati dalla letteratura pediatrica in fHLH.

La HLH Across-speciality Collaboration (HASC) è un gruppo di 162 medici/scienziati specializzati nella gestione dei pazienti con iperinfiammazione. I membri HASC includono reumatologi, ematologi, intensivisti, specialisti in malattie infettive, immunologi, virologi, nefrologi e gatroenterologi di entrambi i background adulti e pediatrici. I membri di HASC hanno guidato l'organizzazione di riunioni di team multidisciplinari (MDT) per aumentare la consapevolezza e gestire la malattia iperinfiammatoria, hanno completato audit nazionali per dimostrare che l'iperinfiammazione è spesso trascurata e hanno istituito registri HLH e risorse biologiche (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

Iperinfiammazione COVID-19 (COV-HI): fondamento logico per il trattamento e sintesi delle prove disponibili In COVID-19 l'insufficienza respiratoria da sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è la principale causa di mortalità. L'ARDS è un evento pre-terminale in questi pazienti, ma è stato segnalato un fenotipo clinico di COVID-19 grave in cui l'iperinfiammazione complica l'insufficienza respiratoria, definita qui iperinfiammazione da COVID-19 o COV-HI.

Un profilo di citochine simile a sHLH (una variante di HI) è associato alla gravità della malattia COVID-19, caratterizzata da un aumento dell'interleuchina (IL), -2, -6 -7, -8 fattore stimolante le colonie di granulociti, proteina 10 ginducibile dell'interferone, proteina chemiotattica dei monociti 1, proteina infiammatoria dei macrofagi 1-α e fattore di necrosi tumorale-α[i]. Predittori di mortalità da due recenti studi retrospettivi multicentrici su casi confermati di COVID-19 includevano ferritina elevata, proteina c reattiva (PCR) e IL-6 sierica. Nel primo studio su 150 casi confermati, la ferritina media era di 1297,6 ng/ml nei non sopravvissuti (n=68) rispetto a 614,0 ng/ml nei sopravvissuti (n=82); p<0,001) 9. Successivamente, in 193 casi confermati, la ferritina media è stata di 1453 ng/ml nei non sopravvissuti (n=54) rispetto a 503 ng/ml nei sopravvissuti (n=137) (p<0,0001). La ferritina >300 ng/ml (p=0,0038) e l'aumento di IL-6 (p=0,0080) erano entrambi associati a morte in ospedale.

I dati pubblicamente disponibili su MedRciv dimostrano che in uno studio retrospettivo su 100 pazienti con polmonite da COVID-19, l'attività della malattia era correlata a parametri noti per essere elevati nell'HLH, tra cui IL-6 (p<0,001) e ferroproteina (p<0,001). I dati pubblicamente disponibili su Chinaciv di 21 pazienti con COVID-19 grave trattati con tocilizumab (blocco anti-IL6), hanno dimostrato che tutti i pazienti sono diventati afebbrili entro 24 ore dal trattamento. In questo studio dopo il trattamento con tocilizumab si è verificata una riduzione del fabbisogno di ossigeno (15/20 pazienti), risoluzione delle lesioni CT (19/21 pazienti), normalizzazione della conta dei linfociti (10/19 pazienti), riduzione dei livelli di CRP (16/19 pazienti pazienti) e dimissione ospedaliera (19/21 pazienti) con una degenza media di 13,5 giorni. Non ci sono stati eventi avversi attribuibili a tocilizumab. La comunicazione personale dei ricercatori in Italia e dei medici curanti nel Regno Unito ha confermato il beneficio clinico dell'uso di tocilizumab in un gruppo fenotipicamente nel gruppo COV-HI, senza eventi avversi evidenti. Le prove si stanno aprendo a livello internazionale utilizzando tocilizumab nel gruppo COV-HI.

IL-1 è fondamentale per l'ipercitokinemia nell'HLH. Anakinra off-licence, un antagonista del recettore IL-1 umanizzato ricombinante, è raccomandato negli algoritmi di trattamento per HLH. Esistono studi attivi che esaminano il ruolo di anakinra (vedi ad esempio https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) e tocilizumab (vedi ad esempio http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) nella gestione dei pazienti affetti da COV-HI e l'inserimento di bracci inibitori delle citochine nella piattaforma adattiva REMAP CAP (https://www.remapcap.org). C'è un'esperienza aneddotica sempre più segnalata sull'uso di successo di tocilizumab e anakinra in COV-HI e un razionale scientifico per la plausibilità.

Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l'elevata mortalità potrebbe essere dovuta all'iperinfiammazione virale in COVID-19 (COV-HI), che potrebbe essere identificata con dati clinici e di laboratorio regolarmente disponibili. Di particolare rilievo sono la proteina C-reattiva - CRP un surrogato di IL-6 - e la ferritina, entrambe testate nella valutazione medica generale dei pazienti malati. Il risultato potrebbe essere migliorato se il fenotipo COV-HI potesse essere caratterizzato; tale fenotipizzazione informerà la progettazione della sperimentazione (in cui i membri HASC sono fortemente coinvolti) e identificherà i pazienti negli ospedali sopraffatti dai casi clinici che possono essere reclutati in tali sperimentazioni. In particolare, la comprensione del decorso clinico dei ricoverati in ospedale (che per definizione hanno COVID-19 grave e sono a rischio di COV-HI) e il punto di inflessione in cui emerge COV-HI consentirebbe un trattamento mirato. Tale caratterizzazione del fenotipo non è attualmente disponibile, ma HASC ha mobilitato la rete del Regno Unito per raccogliere i dati per colmare questa lacuna nelle prove.

L'identificazione delle persone che, nel momento in cui necessitano di supporto respiratorio, potrebbe potenzialmente beneficiare della modulazione immunitaria può essere possibile interrogando i continui dati clinici e di laboratorio raccolti dal ricovero in ospedale al momento del recupero/morte.

Questo sarà uno studio di coorte retrospettivo. A causa della natura urgente di questa ricerca e della necessità di raccogliere rapidamente informazioni sull'esperienza clinica e sull'esito di ciascun paziente durante la pandemia di COVID-19, non sarà possibile ottenere un consenso scritto informato.

Si propone di:

1. Raccogli informazioni demografiche su persone consecutive ricoverate in siti selezionati nel Regno Unito (inizialmente UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) con COVID-19 a partire dal primo caso dell'istituto. Il ricovero in ospedale è proxy per COVID 19 grave. Mappare il loro percorso clinico raccogliendo dati clinici e di laboratorio in serie da indagini cliniche di routine durante il corso della loro malattia a intervalli di 24 ore

2. Analizzare retrospettivamente i dati per cercare di identificare i pazienti che successivamente si adattano al fenotipo COV-HI. Esamina in dettaglio questi casi per capire se c'è un punto di inflessione all'inizio del loro decorso della malattia tale che si sarebbe potuto stabilire un punto per l'intervento con la modulazione immunitaria.

   Sarà importante distinguere tra le persone che peggiorano a causa di insufficienza d'organo a causa della comorbilità e della scarsa riserva, rispetto a quelle con una risposta infiammatoria travolgente che si adatta all'ipotesi proposta. Per il primo gruppo, è probabile che il rischio associato alla modulazione immunitaria superi il beneficio.

3. Utilizzare la raccolta dei dati per definire i criteri che potrebbero essere utilizzati come soglia per il trattamento

I dati anonimi saranno accessibili a tutti i membri del team che hanno contribuito con i propri pazienti allo studio e ai collaboratori all'interno del Regno Unito per l'analisi statistica. L'età del paziente verrà conservata nei dati anonimi poiché si tratta di una variabile clinica essenziale, ma il numero NHS, la data di nascita, il numero ICNARC e la data di ricovero non saranno visibili ai membri del team che non sono il normale team di assistenza di un determinato paziente . Il rischio di identificazione di un paziente dalla sola età e diagnosi è molto basso.

Chiunque abbia accesso a informazioni di identificazione personale avrà un contratto NHS o un contratto onorario e avrà ricevuto la formazione necessaria in merito al GDPR e alla buona pratica clinica e sarà pienamente consapevole delle proprie responsabilità nei confronti della riservatezza del paziente.

Comprendere e rispettare la legge. Questo è stato impostato come studio di ricerca utilizzando dati specifici del progetto archiviati sulla piattaforma REDCap presso l'Università di Newcastle. I dati saranno conservati su server sicuri con doppia protezione tramite password (login e SMS OTP) presso l'Università di Newcastle.