COVID-19 Hyperinflammation Syndrome (COV-HI): Protokół dla szybko przeprowadzonego badania kohortowego (COV-HI)

Wczesne informacje z brytyjskiego ICNARC (Krajowe Centrum Audytu i Badań Intensywnej Opieki Medycznej) — COVID-19 Study Case Mix Program Database 27 marca 2020 r. podają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej przyjęto łącznie 775 pacjentów z COVID-19, z których 79 zmarło, 86 pacjentów zostało wypisano żywcem z intensywnej terapii, a 609 pacjentów było ostatnio zgłaszanych jako nadal znajdujących się na intensywnej terapii. Konieczne jest zmniejszenie tej wysokiej śmiertelności. Pojawiające się dowody z Chin, Włoch i USA sugerują, że u niewielkiej podgrupy pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego COVID-19 występuje zespół hiperzapalny (COV-HI), który może przyczyniać się do wysokiej śmiertelności i zachorowalności.

Terminologia dotycząca hiperzapalenia jest niejednorodna. Gdy jest spowodowana nieprawidłowościami genetycznymi u dzieci, nazywa się ją pierwotną lub rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną (fHLH). Wtórny HLH (sHLH) jest procesem hiperzapalnym wywołanym infekcją, chorobami reumatycznymi i nowotworami złośliwymi (zwykle zaburzeniami limfoproliferacyjnymi). sHLH jest określany jako zespół aktywacji makrofagów (MAS), gdy jest związany z chorobą reumatyczną, zespołem podobnym do aktywacji makrofagów (MALS) w posocznicy i zespołem uwalniania cytokin (CRS) po terapii immunologicznych komórkami efektorowymi (haplo-identyczny allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub CAR-T terapia komórkowa). Jest prawdopodobne, że takie stany hiperzapalne mieszczą się w spektrum i łącznie zjawisko kliniczne nazwano zespołem burzy cytokin (CSS) lub hiperzapaleniem (HI).

Obecne kryteria diagnostyczne HI opierają się na fHLH (wytyczne HLH-2004) i na skali H (ważony złożony wynik generujący prawdopodobieństwo). Niedawno opublikowane algorytmy postępowania u dorosłych opierają się na konsensusie opinii ekspertów i doświadczeniu klinicznym ekstrapolowanym z literatury pediatrycznej dotyczącej fHLH.

HLH Across-speciality Collaboration (HASC) to 162-osobowa grupa klinicystów/naukowców specjalizujących się w leczeniu pacjentów z hiperzapaleniem. Członkowie HASC to reumatolodzy, hematolodzy, intensywiści, specjaliści chorób zakaźnych, immunolodzy, wirusolodzy, nefrolodzy i gastroenterolodzy zarówno ze środowisk dorosłych, jak i pediatrycznych. Członkowie HASC kierowali organizacją wielodyscyplinarnych spotkań zespołów (MDT) w celu podniesienia świadomości i zarządzania chorobą hiperzapalną, przeprowadzili krajowe audyty w celu wykazania, że ​​hiperzapalenie jest często pomijane i utworzyli rejestry i zasoby biologiczne HLH (https://research.ncl .ac.uk/ukhr/).

COVID-19 hyperinflammation (COV-HI): uzasadnienie leczenia i podsumowanie dostępnych dowodów W COVID-19 niewydolność oddechowa spowodowana zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jest główną przyczyną śmiertelności. ARDS jest późnym zdarzeniem przedterminowym u tych pacjentów, ale istnieje fenotyp kliniczny ciężkiego COVID-19, w którym hiperzapalenie wikła niewydolność oddechową, określany tutaj jako hiperzapalenie COVID-19 lub COV-HI.

Profil cytokin przypominający sHLH (odmiana HI) jest związany z ciężkością choroby COVID-19, charakteryzującą się podwyższoną interleukiną (IL), -2, -6 -7, -8 czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów, białkiem giętkim interferonem 10, białko chemotaktyczne monocytów 1, białko zapalne makrofagów 1-α i czynnik martwicy nowotworów-α[i]. Czynnikami predykcyjnymi śmiertelności z dwóch ostatnich retrospektywnych, wieloośrodkowych badań potwierdzonych przypadków COVID-19 były podwyższone stężenie ferrytyny, białka c-reaktywnego (CRP) i IL-6 w surowicy. W pierwszym badaniu obejmującym 150 potwierdzonych przypadków średnie stężenie ferrytyny wynosiło 1297,6 ng/ml u osób, które nie przeżyły (n=68), w porównaniu z 614,0 ng/ml u osób, które przeżyły (n=82); p<0,001) 9. Następnie w 193 potwierdzonych przypadkach średnia ferrytyna wynosiła 1453 ng/ml u osób, które nie przeżyły (n=54) w porównaniu z 503 ng/ml u osób, które przeżyły (n=137) (p<0,0001). Ferrytyna >300 ng/ml (p=0,0038) i podwyższona IL-6 (p=0,0080) były związane ze zgonem wewnątrzszpitalnym.

Dane publicznie dostępne na MedRciv pokazują, że w retrospektywnym badaniu 100 pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 aktywność choroby korelowała z parametrami, o których wiadomo, że są podwyższone w HLH, w tym IL-6 (p <0,001) i ferroproteiną (p <0,001). Publicznie dostępne dane dotyczące Chinaciv dotyczące 21 pacjentów z ciężkim COVID-19 leczonych tocilizumabem (blokada anty-IL6) wykazały, że wszyscy pacjenci ustąpili gorączkowo w ciągu 24 godzin od leczenia. W badaniu tym po leczeniu tocilizumabem zaobserwowano zmniejszenie zapotrzebowania na tlen (15/20 pacjentów), ustąpienie zmian CT (19/21 pacjentów), normalizację liczby limfocytów (10/19 pacjentów), zmniejszenie poziomu CRP (16/19 pacjentów). pacjentów) i wypisów ze szpitala (19/21 pacjentów) ze średnim czasem hospitalizacji 13,5 dnia. Nie wystąpiły żadne zdarzenia niepożądane związane z tocilizumabem. Osobista komunikacja od badaczy z Włoch i lekarzy prowadzących leczenie w Wielkiej Brytanii potwierdziła korzyści kliniczne ze stosowania tocilizumabu w grupie fenotypowo w grupie COV-HI, bez jawnych działań niepożądanych. Rozpoczynają się międzynarodowe próby z użyciem tocilizumabu w grupie COV-HI.

IL-1 ma kluczowe znaczenie dla hipercytokinemii w HLH. Nielicencjonowana anakinra, rekombinowany, humanizowany antagonista receptora IL-1, jest zalecana w algorytmach leczenia HLH. Trwają aktywne badania dotyczące roli anakinry (patrz na przykład https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf) i tocilizumabu (patrz na przykład http://www. chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=494090) w postępowaniu z pacjentami z COV-HI i wprowadzanie ramion inhibitorów cytokin do platformy adaptacyjnej REMAP CAP (https://www.remapcap.org). Coraz częściej zgłaszane są anegdotyczne doświadczenia dotyczące skutecznego stosowania tocilizumabu i anakinry w COV-HI oraz naukowe uzasadnienie wiarygodności.

Podsumowując, odkrycia te sugerują, że wysoka śmiertelność może być spowodowana hiperzapaleniem wywoływanym przez wirusy w COVID-19 (COV-HI), co można zidentyfikować na podstawie rutynowo dostępnych danych klinicznych i laboratoryjnych. Na szczególną uwagę zasługują białko C-reaktywne - CRP substytut IL-6 - oraz ferrytyna, oba badane w ogólnej ocenie medycznej chorych. Wynik można poprawić, jeśli można scharakteryzować fenotyp COV-HI; takie fenotypowanie pomoże w projektowaniu badań (w które mocno zaangażowani są członkowie HASC), a także w identyfikacji pacjentów w szpitalach przytłoczonych przypadkami klinicznymi, których można rekrutować do tych badań. W szczególności zrozumienie przebiegu klinicznego osób przyjmowanych do szpitala (którzy z definicji mają ciężki COVID-19 i są zagrożeni COV-HI) oraz punktu przegięcia, w którym pojawia się COV-HI, umożliwiłoby ukierunkowane leczenie. Taka charakterystyka fenotypu nie jest obecnie dostępna, ale HASC zmobilizował brytyjską sieć do zebrania danych w celu uzupełnienia tej luki w dowodach.

Identyfikacja osób, które w momencie, gdy wymagają wspomagania oddychania, mogłaby potencjalnie odnieść korzyści z modulacji immunologicznej, może być możliwa poprzez badanie ciągłych danych klinicznych i laboratoryjnych zbieranych od przyjęcia do szpitala do czasu wyzdrowienia/śmierci.

Będzie to retrospektywne badanie kohortowe. Ze względu na pilny charakter tych badań i konieczność szybkiego zebrania informacji o doświadczeniach klinicznych i wynikach każdego pacjenta w czasie pandemii COVID-19 uzyskanie świadomej pisemnej zgody nie będzie możliwe.

Proponuje się:

1. Zbierz dane demograficzne o kolejnych osobach przyjętych do wybranych placówek w całej Wielkiej Brytanii (początkowo UCLH, Leeds, Newcastle, Sheffield) z COVID-19, począwszy od pierwszego przypadku w danej instytucji. Przyjęcie do szpitala jest wskaźnikiem ciężkiego COVID 19. Mapuj ich podróż kliniczną, zbierając seryjne dane kliniczne i laboratoryjne z rutynowych badań klinicznych w trakcie choroby w odstępach 24-godzinnych

2. Retrospektywnie analizuj dane, aby spróbować zidentyfikować pacjentów, którzy następnie pasują do fenotypu COV-HI. Przyjrzyj się szczegółowo tym przypadkom, aby zrozumieć, czy na wczesnym etapie ich przebiegu choroby istnieje punkt zwrotny, w którym można było podjąć interwencję z modulacją immunologiczną.

   Istotne będzie rozróżnienie osób, których stan pogarsza się z powodu niewydolności narządowej z powodu współzachorowalności i słabej rezerwy, od osób z przeważającą reakcją zapalną pasującą do proponowanej hipotezy. W przypadku pierwszej grupy ryzyko związane z modulacją odporności prawdopodobnie przewyższa korzyści.

3. Wykorzystaj gromadzenie danych, aby zdefiniować kryteria, które można wykorzystać jako próg leczenia

Dane pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą dostępne dla wszystkich członków zespołu, którzy wnieśli swoich pacjentów do badania, oraz do współpracowników w Wielkiej Brytanii w celu analizy statystycznej. Wiek pacjenta zostanie zachowany w danych pozbawionych elementów umożliwiających identyfikację, ponieważ jest to istotna zmienna kliniczna, ale numer NHS, data urodzenia, numer ICNARC i data przyjęcia nie będą widoczne dla członków zespołu, którzy nie są zespołem normalnej opieki nad danym pacjentem . Ryzyko identyfikacji pacjenta na podstawie samego wieku i diagnozy jest bardzo niskie.

Każdy, kto ma dostęp do informacji umożliwiających identyfikację osoby, będzie miał kontrakt z NHS lub kontrakt honorowy i przeszedł niezbędne szkolenie w zakresie RODO i Dobrej Praktyki Klinicznej oraz będzie w pełni świadomy swoich obowiązków w zakresie poufności danych pacjentów.

Zrozumieć i przestrzegać prawa. Zostało to zorganizowane jako badanie badawcze z wykorzystaniem danych specyficznych dla projektu przechowywanych na platformie REDCap na Uniwersytecie w Newcastle. Dane będą przechowywane na bezpiecznych serwerach z podwójnym zabezpieczeniem hasłem (login i SMS OTP) na Uniwersytecie w Newcastle.